一种川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物及其合成与应用

本发明属于医药，涉及一种川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物及其合成与应用，具体涉及一种具有细胞缺氧损伤保护活性的川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物及其合成与应用。

背景技术：

1、脑卒中目前是全球人口死亡和致残的第二大原因，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一类疾病，包括缺血性和出血性脑卒中。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的70％，直接威胁着患者的生命。迄今为止，有许多药物可用于干预缺血性中风，如抗血小板聚集药物、抗凝药物、神经保护药物、溶栓药物。然而，目前这些药物的药效并不完全令人满意。因此，开发一种更有效、新的治疗缺血性脑卒中的药物将具有重要意义。

2、正丁基苯酞(n－butylphthalide，nbp)简称丁苯酞，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。中国医学科学院药物研究所的研究者首次从伞形科植物芹菜种子的挥发油中分离出了丁苯酞的左旋体，丁苯酞是我国第三个自主研发的一类新药，为全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物，涵盖了改善脑血流和保护脑组织两类药物的作用机制，对于缺血性脑卒中患者能够起到独特的治疗作用。尽管丁苯酞能够对脑缺血的多个病理环节有治疗作用，但其自身的水溶性不好，总体疗效不高，常与其他药物联合使用。

3、川芎嗪(tmp)是我国最先从伞形科植物川芎中提取出来的一种生物碱，是治疗心脑血管疾病的有效成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，在体内具有吸收完全和分布广泛的特点。但川芎嗪由于脂溶性差、在体内代谢快及半衰期短的缺点，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致药物积蓄中毒，使其应用受到一定限制。

4、单独使用丁苯酞或川芎嗪一种药物总体疗效不高，有发明提供川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物的制备以提高疗效，如cn106928155a公开了一种川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法和在药物中的应用，该发明以邻苯二甲酸酐和川芎嗪为起始原料，经溴代、亲核加成、催化脱水，酯水解、还原，酯化反应，制得川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物；药物组合物为川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合；制备的川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物对体外由二磷酸腺苷(adp)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用且具有较好的体内药代动力学性质，可用于心脑血管疾病病和血管性老年痴呆症及其并发症的预防和治疗。该发明主要对川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物在抗血小板凝集(抗血栓)方面进行应用，以预防和治疗由于血栓引起的心脑血管疾病；然而，该发明忽视了川芎嗪与丁苯酞的对于脑卒中引起的脑细胞缺氧损伤的保护作用。

5、因此，如何充分发挥挥川芎嗪与丁苯酞在心脑血管疾病方面的作用，具体在脑卒中引起脑细胞缺氧损伤中的细胞保护作用，提高川芎嗪与丁苯酞的稳定性，并提高其生物利用度，是本领域技术人员研究的重点之一。

技术实现思路

1、本发明的术语和声明：

2、1、冠词“一个”、“一种”和“所述”：除非以其它方式明确地限定到一个(种)对象，否则包括复数的对象。

3、2、数值范围：除非以其他方式明确指出，本文中公开的所有范围或比率将会被理解为包括其中包含的任何和所有的子范围或子比率。例如，声明的1至30的范围或比率应当被认为包含在最小值1和最大值30之间，并且包括断端点在内的任何子范围或子比率、整数、小数或由整数或小数构成的子范围或子比率。

4、3、名词解释：

5、nbp在本发明中是指正丁基苯酞；

6、dmap在本发明中是指4-二甲氨基吡啶；

7、et3n在本发明中是指三乙胺；

8、tmp在本发明中是指川芎嗪；

9、bpo在本发明中是指过氧化苯甲酰；

10、nbs在本发明中是指n-溴代琥珀酸酐。

11、本发明的技术问题包括：

12、本发明的目的在于提供一种合成川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物的方法，即本发明中所述川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物的制备方法，通过此方法将川芎嗪和丁苯酞制备成拼合类化合物的形式，可有效提高川芎嗪的脂溶性和丁苯酞的水溶性，并可以使这两种组分间达到协同作用。

13、本发明通过特定的制备方法制备的川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物，表现出良好的对缺氧损伤的细胞保护作用。

14、本发明技术方案包括：

15、本发明提供了一种如式(ⅰ)所示川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物：

16、

17、优选地，r独立地选自x独立地选自氢或卤素；结构式(ⅰ)为如下任一种：：

18、

19、

20、进一步优选地，r选自x独立地选自h或i；或r选自x独立地选自h、cl、br或i；或r选自x选自i；或r选自x选自i或cl；

21、结构式(ⅰ)为如下任一种：：

22、

23、更进一步优选地，r选自x独立地选自cl或i；或r选自x选自i；结构式(ⅰ)为如下任一种：：

24、

25、最优选地，r选自x选自i；

26、结构式(ⅰ)如下：

27、

28、本发明还提供了如式(ⅰ)所示川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物的对映异构体、非对映异构体、几何异构体、游离形式或药用可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯。

29、本发明提供一种药物组合物，包括如式(ⅰ)的川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、游离形式或药用可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯。

30、优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包含粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油脂性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂和抗氧剂中的至少一种。

31、本发明还提供如式(ⅰ)的川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物、其对映异构体、非对映异构体、几何异构体、游离形式或药用可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯在制备药物中的应用；所述药物用于预防和/或治疗以下人类疾病：脑卒中、老年痴呆、阿尔兹海默症、癫痫、渐冻症。

32、最优选地，所述药物用于预防和/或治疗缺血性脑卒中。

33、本发明提供了上述川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物的制备方法，包括以下步骤：

34、(1)将nbp用强碱水解，调节ph，萃取得到中间体1；

35、(2)将步骤(1)中得到的中间体1依次与氯乙酰氯、dmap和et3n混合反应得到中间体2；

36、(3)向tmp中加入bpo引发，与nbs反应，回流，得到中间体3；

37、(4)将步骤(2)中得到的中间体2与步骤(3)中得到的中间体3混合，加入碳酸钾，发生取代反应得到中间体4；

38、(5)向步骤(4)得到的中间体4中加入碳酸铯和取代化合物，发生取代反应，得到川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物。

39、优选地，步骤(1)中所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。

40、进一步优选地，所述强碱与nbp的摩尔比为2-4：2。

41、最优选地，所述强碱与nbp的摩尔比为3：2。

42、优选地，步骤(1)中所述水解的条件为55-65℃，加热2-3h；或55-65℃，超声40-50min。

43、最优选地，所述水解的条件为60℃，加热2h；或60℃，超声40min。

44、优选地，步骤(1)中所述调节ph为加入稀酸调节ph。

45、最优选的，所述稀酸为稀盐酸、稀硫酸和稀硝酸中的一种或几种。

46、优选地，步骤(1)中所述萃取的溶剂为乙酸乙酯和乙醚中的一种或两种。

47、优选地，步骤(2)中所述氯乙酰氯与nbp的摩尔比为1-2:1；所述dmap与nbp的摩尔比为0.1-0.2：10；所述et3n与nbp的摩尔比为1-2:1。

48、进一步优选地，所述氯乙酰氯与nbp的摩尔比为1.5:1；所述dmap与nbp的摩尔比为0.1：10；所述et3n与nbp的摩尔比为1.5:1。

49、优选地，步骤(3)中所述bpo与tmp的摩尔比为0.05-0.15:1；所述nbs与tmp的摩尔比为0.2-0.4:1。

50、进一步优选地，所述bpo与tmp的摩尔比为0.1:1；所述nbs与tmp的摩尔比为0.3:1。

51、优选地，步骤(3)中所述回流为在70-85℃下回流3-5h。

52、最优选地，所述回流为在80℃下回流4h。

53、优选地，步骤(4)中所述中间体2与中间体3的摩尔比为0.9-1.1：1。

54、最优选地，所述中间体2与中间体3的摩尔比为1：1。

55、优选地，步骤(4)中所述碳酸钾与中间体2的摩尔比为0.5-2：1。

56、最优选地，所述碳酸钾与中间体2的摩尔比为1：1。

57、优选地，步骤(5)中所述碳酸铯与中间体4的摩尔比为1-3：1。

58、最优选地，所述碳酸铯与中间体4的摩尔比为1.5：1。

59、优选地，步骤(5)中所述取代化合物为吗啉、n-甲基哌嗪、哌嗪、二乙胺和二甲胺中的一种或几种。

60、进一步优选地，所述取代化合物为吗啉、n-甲基哌嗪、哌嗪、二乙胺和二甲胺中的一种。

61、最优选地，所述取代化合物为n-甲基哌嗪。

62、优选地，步骤(5)中所述取代化合物与中间体4的摩尔比为1-3：1.

63、最优选地，所述取代化合物与中间体4的摩尔比为1.5：1。

64、优选地，步骤(5)中所述取代反应的反应条件为50-70℃，加热反应2-5h；或50-70℃，微波反应1-3h。

65、进一步优选地，所述取代反应的反应条件为55-65℃，加热反应2-3h；或55-65℃，微波反应1-2h。

66、最优选地，所述取代反应的反应条件为65℃，加热反应2h；或65℃，微波反应1h。

67、本发明的有益效果包括：

68、1.提供了一种合成制备川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物的制备方法，以丁苯酞与川芎嗪为原料制备出川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物，提高了川芎嗪的脂溶性和丁苯酞的水溶性并可以使这两种组分间达到协同作用。

69、2.本发明提供的川芎嗪-异苯并呋喃酮拼合类化合物表现出良好的对缺氧损伤的细胞保护活性，可以应用于治疗脑卒中。