αvβ6整联蛋白配体及其应用的制作方法

公开了能够用于靶向αvβ6整联蛋白和/或靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的基于肽的α-vβ-6(αvβ6)整联蛋白配体。αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物(cargo)分子偶联以促进递送被载物分子至表达αvβ6整联蛋白的细胞，如上皮细胞。

背景技术：

1、各种上皮细胞中表达的整联蛋白α-vβ-6(αvβ6)是针对tgf-β潜伏相关肽(lap)和针对(ecm)蛋白质纤连蛋白、玻连蛋白和生腱蛋白的受体。

2、虽然在正常健康成人上皮细胞中几乎检测不到αvβ6整联蛋白，但是αvβ6整联蛋白在伤口愈合期间和在不同的癌症(例如，结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌)中上调，并且通常与不良癌症预后相关。已经证明的是αvβ6整联蛋白可以改善代谢中的细胞侵入和迁移并抑制细胞凋亡。αvβ6整联蛋白还可以调节基质金属蛋白酶(mmp)和活性tgf-β1表达。越来越多主要来自体外研究的证据表明，αvβ6整联蛋白可以促进癌进展。因此，整联蛋白αvβ6作为肿瘤生物标志物和潜在的治疗靶标及其在基质金属蛋白酶(mmp)的表达和tgf-β1活化中的作用具有吸引力。

技术实现思路

1、本文描述了新型经工程改造的非天然产生的基于肽的αvβ6整联蛋白配体(也称为αvβ6配体)。本文所公开的αvβ6整联蛋白配体在血清中稳定并且具有对αvβ6整联蛋白的亲和力并且可以特异性地结合αvβ6整联蛋白。本文还进一步描述了包含αvβ6整联蛋白配体的组合物，以及应用本文所述αvβ6整联蛋白配体和组合物的方法。

2、相较于其它的αvβ6整联蛋白-结合配体，如天然肽rgdlatlrql(seq id no:1)，本文所述αvβ6整联蛋白配体改善了稳定性。虽然血清稳定性增强，本文所述新型αvβ6配体保留对αvβ6整联蛋白的结合(亲和力)。

3、在第一方面，本公开提供了工程改造的非天然产生的αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：z-rg1dlxaa1xaa2l(seq id no:85)(式i)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)。

4、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

5、zz-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1(seq id no:86)(式ii)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；j是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；和r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团。

6、在一些实施方式中，本文所述αvβ6整联蛋白配体可以包含反应性基团或受保护的反应性基团，并且包含通式：z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1-r2(seq id no:87)(式iii)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；j是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团；和r2包含反应性基团或受保护的反应性基团。

7、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个(2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的被载物分子中的任一个)偶联，其中所述αvβ6整联蛋白配体包含通式：

8、(z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1)n-r3(seq id no:88)(式iv)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；j是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团；n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和r3包含一个或多个被载物分子。在一些实施方式中，r3包含一个被载物分子。在一些实施方式中，r3包含超过一个被载物分子。

9、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个(2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的被载物分子中的任一个)偶联，其中所述αvβ6整联蛋白配体包含通式：

10、(z-rg1dlxaa1xaa2l-j-r1)n-r4-(r3)p(seq id no:89)(式v)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；j是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团；n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和r3包含一个或多个被载物分子；r3包含被载物分子；p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和r4是任选的，存在时，其包含支架和/或连接基团，其包含用于各配体的至少一个接合点和用于各被载物分子的至少一个接合点。在一些实施方式中，r3包含一个被载物分子。在一些实施方式中，r3包含超过一个被载物分子。

11、本文所用“胺-末端帽”(在本文化学式中以“z”示出)包含能够增加和/或以其他方式改善rgdlatl天然肽的蛋白酶抗性和/或血清稳定性特征的化学部分。例如，可以使用本领域技术人员通常已知的方法确定这类改进，包括但不限于例如通过体内和/或体外确定αvβ6整联蛋白配体，αvβ6整联蛋白配体-被载物分子偶联物或含有αvβ6整联蛋白配体的组合物的半衰期。在一些所述方法中，z包括对本文所公开的αvβ6整联蛋白配体的n-末端胺的蛋白酶抗性酰化，磺酰化或烷基化。在一些实施方式中，胺-末端帽z可以是烷基-co，arco,，烷基-so2，arso2，烷基或芳基基团。在一些什邡市中，烷基基团可以是直链或支链脂族烷基基团，而芳基基团可以是芳香族或杂芳香族基团。在一些实施方式中，胺-末端帽z可以是但是不限于，ch3co,ch3ch2co，ch3(ch2)2co，(ch3)2chco，ch3(ch2)3co，(ch3)2chch2co，ch3ch2ch(ch3)co，(ch3)3cco，ch3(ch2)4co，ch3so2，ch3ch2so2，ch3(ch2)2so2，(ch3)2chso2，ch3(ch2)3so2，(ch3)2chch2so2，ch3ch2ch(ch3)so2，(ch3)3cso2，phco，phso2，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，nh2nh，peg，胍基，ch3och2ch2och2ch2co，ch3o(ch2ch2o)2ch2ch2co，ch3o(ch2ch2o)3ch2ch2co，ch3o(ch2ch2o)4ch2ch2co，ch3o(ch2ch2o)5ch2ch2co，ch3och2ch2och2co，ch3o(ch2ch2o)2ch2co，ch3o(ch2ch2o)3ch2co，ch3o(ch2ch2o)4ch2co，ch3o(ch2ch2o)5ch2co，ch3och2ch2oco，ch3o(ch2ch2o)2co，ch3o(ch2ch2o)3co，ch3o(ch2ch2o)4co，ch3o(ch2ch2o)5co，hoch2ch2och2ch2co，ho(ch2ch2o)2ch2ch2co，ho(ch2ch2o)3ch2ch2co，ho(ch2ch2o)4ch2ch2co，ho(ch2ch2o)5ch2ch2co，hoch2ch2och2co，ho(ch2ch2o)2ch2co，ho(ch2ch2o)3ch2co，ho(ch2ch2o)4ch2co，ho(ch2ch2o)5ch2co，hoch2ch2oco，ho(ch2ch2o)2co，ho(ch2ch2o)3co，ho(ch2ch2o)4co，ho(ch2ch2o)5co，ch3ch2och2ch2och2ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)2ch2ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)3ch2ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)4ch2ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)5ch2ch2co，ch3ch2och2ch2och2co，ch3ch2o(ch2ch2o)2ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)3ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)4ch2co，ch3ch2o(ch2ch2o)5ch2co，ch3ch2och2ch2oco，ch3ch2o(ch2ch2o)2co，ch3ch2o(ch2ch2o)3co，ch3ch2o(ch2ch2o)4co，ch3ch2o(ch2ch2o)5co，ch3och2ch2co，hoch2ch2co或ch3ch2och2ch2co。

12、在一些实施方案中，胺-末端帽z是ch3co。在一些实施方案中，胺-末端帽z是ch3ch2co。在一些实施方案中，胺-末端帽z是ch3(ch2)2co。在一些实施方案中，胺-末端帽z是ch3(ch2)3co。在一些实施方案中，胺-末端帽z是ch3(ch2)4co。

13、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

14、z-rg1dlaxaaul(seq id no:90)(式ic)，其中z，r，g1，d和l各自如本文式i所定义；a是l-丙氨酸；和xaau是非标准氨基酸。

15、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

16、z-rg1dlaabul(seq id no:91)(式id)，其中z，r，g1，d和l各自如本文式1所定义；a是l-丙氨酸；和abu是l-α-氨基-丁酸(2-氨基丁酸)。

17、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

18、z-rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:92)(式vi)，其中z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；xaa3是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；xaa4是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；和r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团。

19、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

20、z-rg1dlaxaaul-xaa3xaa4l-r1(seq id no:93)(式vib)，其中z，r，g1，d、l和r1各自如本文式vi所定义；a是l-丙氨酸；xaau是非标准氨基酸；xaa3是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和xaa4是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)。

21、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

22、z-rg1dlaabul-xaa3xaa4l-r1(seq id no:94)(式vic)，其中z，r，g1，d、l和r1各自如本文式vi所定义；a是l-丙氨酸；a是l-丙氨酸；abu是l-α-氨基丁酸(2-氨基丁酸)；xaa3是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和xaa4是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)。

23、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

24、z-rg1dlaxaaul-xaauxaaul-r1(seq id no:95)(式vid)，其中z，r，g1，d、l和r1各自如本文式vi所定义；a是l-丙氨酸；和xaau是非标准氨基酸。

25、在一些实施方式中，将本文化学式或配体中任一个中的z-r替换为r'，其中r'是dap(胍基)：

26、

27、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

28、rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:96)(式viii)，其中r是l-精氨酸；g1是l-甘氨酸或n-甲基甘氨酸；d是l-天冬氨酸(l-天冬氨酸盐或酯)；l是l-亮氨酸；xaa1是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；xaa2是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；xaa3是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；xaa4是l-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)，l-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的l-α氨基酸中的任一个)；r1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(peg)和/或连接基团；并且xaa1、xaa2、xaa3和xaa4中的至少一个是非标准氨基酸。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:96)(式viii)，其中xaa1、xaa2、xaa3和xaa4中的至少两个是非标准氨基酸。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：rg1dlxaa1xaa2l-xaa3xaa4l-r1(seq id no:96)(式viii)，其中xaa1、xaa2、xaa3和xaa4中的至少三个是非标准氨基酸。

29、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：

30、rg1dlaabul-citaibl-r1(seq id no:97)(式viiia)，其中r，g1，d，l和r1各自如本文式viii所定义；a是l-丙氨酸；abu是l-α-氨基-丁酸(2-氨基丁酸)；cit是瓜氨酸，且aib是α-氨基-异丁酸(2-氨基异丁酸)。

31、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图1的结构，由图1的结构组成或基本上由图1的结构组成。

32、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图2的结构，由图2的结构组成或基本上由图2的结构组成。

33、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图3的结构，由图3的结构组成或基本上由图3的结构组成。

34、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图4的结构，由图4的结构组成或基本上由图4的结构组成。

35、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图5的结构，由图5的结构组成或基本上由图5的结构组成。

36、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图6的结构，由图6的结构组成或基本上由图6的结构组成。

37、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图7的结构，由图7的结构组成或基本上由图7的结构组成。

38、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图8的结构，由图8的结构组成或基本上由图8的结构组成。

39、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图9的结构，由图9的结构组成或基本上由图9的结构组成。

40、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图10的结构，由图10的结构组成或基本上由图10的结构组成。

41、在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图11的结构，由图11的结构组成或基本上由图11的结构组成。

42、在一些实施方式中，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体中的任一个可以与被载物分子、反应性基团和/或受保护的反应性基团连接。反应性基团可以用于促进αvβ6整联蛋白配体与分子如一个或多个被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何被载物分子)的偶联。本文所公开的αvβ6整联蛋白可以增强被载物分子对αvβ6整联蛋白或表达αvβ6整联蛋白的细胞的靶向。被载物分子可以是但不限于，药物活性成分或化合物，药物产品，前药或有治疗价值的物质。在一些实施方式中，被载物分子可以是但不限于：小分子，抗体，抗体片段，免疫球蛋白，单克隆抗体，标记物或标志物，脂质，天然或经修饰的核酸或多核苷酸(例如，寡聚化合物，如翻译寡核苷酸或rnai试剂)，肽，适配体，聚合物，多胺，蛋白质，毒素，维生素，聚乙二醇，半抗原，地高辛，生物素，放射性原子或分子或荧光团。在一些实施方式中，被载物分子包含药物活性成分，药物产品或前药。在一些所述方法中，被载物分子包含寡聚化合物，如药物活性成分。在一些所述方法中，被载物分子包含rnai试剂，如药物活性成分。

43、本文所述的是使用所述αvβ6配体以使被载物分子靶向αvβ6表达细胞。该细胞可以为体外、原位、离体或体内的。

44、在另一方面，该公开提供了包含本文所述一个或多个经工程改造的、非天然产生的αvβ6配体的组合物。例如，在一些实施方式中，包含本文所述一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物包含待递送至体内细胞的一个或多个寡聚化合物，如一个或多个rnai试剂。在一些实施方式中，本文所述的是用于递送rnai试剂至体内细胞的组合物，其中rnai试剂与一个或多个αvβ6配体偶联。

45、描述了包含一个或多个αvβ6配体的组合物。在一些的实施方式中，组合物含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，包含一个或多个αvβ6配体的组合物包含一个或多个其他药物物质或药物活性成分或化合物。

46、在其他实施方式中，组合物包含含有一个或多个如本文所述的αvβ6配体的药剂。在一些的实施方式中，药剂还包含药学上可接受的赋形剂。

47、例如，包含本文所公开的一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物可以体内或体外递送至i型和ii型肺泡上皮细胞，杯状细胞，分泌性上皮细胞，纤毛上皮细胞，角膜和结膜上皮细胞，真皮上皮细胞，胆管上皮细胞，肠上皮细胞，导管上皮细胞，腺上皮细胞，肾小管和上皮肿瘤(癌)。

48、在另一方面，本公开提供了这样的方法，所述方法包括使用本文所述的一个或多个αvβ6配体和/或组合物，并且，必要时，使公开的αvβ6配体和/或组合物成为适合作为药物产品给予的形式。在其他实施方式中，本公开提供了用于制备本文所述配体和组合物如药剂的方法。

49、考虑到待给予的被载物分子，包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物可以使用本领域技术人员已知的适用于这种给药的给药途径体内给予对象，包括例如静脉内，皮下，腹膜内，皮内，透皮，口服，舌下，局部，肿瘤内，鼻内或吸入(气溶胶或干粉制剂)给予。在一些实施方式中，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于全身递送，例如，通过静脉内或皮下给予。在一些实施方式中，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于局部递送，例如，通过经由干粉吸入器或喷雾器的吸入递送。在一些实施方式中，通过局部给予，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于局部递送。

50、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内i型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

51、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内ii型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

52、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内杯状细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

53、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内分泌性上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

54、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内纤毛上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

55、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内角膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

56、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内结膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

57、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内真皮上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

58、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内胆管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

59、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内肠上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

60、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内导管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

61、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内腺上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

62、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内肾小管的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

63、在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内上皮肿瘤(癌)的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。

64、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内i型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内i型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内i型肺泡上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

65、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内ii型肺泡上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内ii型肺泡上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内ii型肺泡上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

66、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内杯状细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内杯状细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内杯状细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

67、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内分泌性上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内分泌性上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内分泌性上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

68、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内纤毛上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内纤毛上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内纤毛上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

69、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内角膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内角膜上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内角膜上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

70、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内结膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内结膜上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内结膜上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

71、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内真皮上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内真皮上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内真皮上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

72、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内胆管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内胆管上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内胆管上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

73、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内肠上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内肠上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内肠上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

74、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内导管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内导管上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内导管上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

75、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内腺上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内腺上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内腺上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

76、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内肾小管的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内肾小管的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内肾小管中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

77、在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内上皮肿瘤(癌)的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送rnai试剂至体内上皮肿瘤(癌)的方法，包括向对象给予与一个或多个rnai试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内上皮肿瘤(癌)中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的rnai试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。

78、除非另有说明，本文所用术语“烷基”指具有1-10个碳原子的支链或直链的饱和的脂肪族烃基。例如，在“c1-c6烷基”包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、正-己基。如本文中所用，术语“氨基烷基”指上文所定义的烷基，如正常化合价所允许，在任意位置被一个或多个胺基取代。氨基可以是未取代的、单基取代的或双基取代的。氨基烷基基团的非限制性示例包括氨基甲基、二甲基氨基甲基和2-氨基丙-1-基。

79、除非另有说明，本文所用术语“环烷基”指具有3-14个碳原子的饱和或不饱和的非芳香族烃环基。环烷基基团的非限制示例包括但不限于，环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等。环烷基可包括多个螺旋环或稠环。环烷基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。

80、除非另有说明，术语“烯基”指直链或支链的非芳香族烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2-10个碳原子。在这样的基团中可以存在多达5个碳-碳双键。例如，“c2-c6”烯基被定义为具有2-6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，并且在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。术语“环烯基”表示具有特定数量的碳原子和至少一个碳-碳双键的单环烃基。

81、除非另有说明，术语“炔基”指直链或支链的烃基，其含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。可以存在多达5个碳-碳三键。因此，“c2-c6炔基”表示具有2-6个碳原子的烯基。炔基的示例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基基团的直链或支链部分可以在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。

82、本文所用术语“烷氧基”表示具有指定数量碳原子的-o-烷基。例如，c1-6烷氧基意在包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷氧基。例如，c1-8烷氧基意在包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7和c8烷氧基。烷氧基的示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正庚氧基和正辛氧基。

83、本文所用“酮”指代本文所述通过羰基桥连接的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基。酮基的示例包括但不限于：烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或己酰基)，烯酰基(例如，丙烯酰基)炔酰基(例如，乙炔酰基，丙炔酰基，丁炔酰基，戊炔酰基或己炔酰基)，芳酰基(例如，苯甲酰基)，杂芳酰基(例如，吡咯酰基，咪唑酰基，喹啉酰基或吡啶酰基)。

84、本文所用“烷氧基羰基”指通过羰基桥连接的上述定义的任何烷氧基(即，-c(o)o-烷基)。烷氧基羰基的示例包括但不限于：甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基或正戊氧基羰基。。

85、本文所用“芳氧基羰基”指通过氧羰基桥连接的上述定义的任何芳基(即，-c(o)o-芳基)。芳氧基羰基的例子包括但不限于：苯氧基羰基和萘氧基羰基。

86、本文所用“杂芳氧基羰基”指通过氧基羰基桥连接的上述定义的任何杂芳基(即，-c(o)o-杂芳基)。杂芳基氧基羰基的示例包括但不限于：2-吡啶氧基羰基，2-噁唑基氧基羰基，4-噻唑基氧基羰基或嘧啶基氧基羰基。

87、本文所用的“芳基”或“芳族”指任何稳定的单环或多环碳环，每个环上至多有6个原子，其中至少一个环是芳族的。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在芳基取代基是双环并且一个环是非芳香族的情况中，应理解，连接经由芳环进行。芳基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。

88、本文所用术语“杂芳基”表示稳定的单环或多环，每个环上至多有7个原子，其中至少一个环是芳族并且含有选自o、n和s的1-4个杂原子。杂芳基的示例包括但不限于：吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯并三唑基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑啉基，苯并噁唑啉基，喹啉基，异喹啉基，二氢异吲哚基，咪唑并吡啶基，异吲哚基，吲唑基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，吲哚基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基和四氢喹啉。“杂芳基”也理解为包含任何含氮杂芳基的n氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环并且一个环是非芳香族或不含杂原子的情况中，应当理解的是连接是经由芳环或经由含有杂原子的环进行。杂芳基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。

89、本文所用术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”指3-14元芳族或非芳族杂环，其含有选自o、n和s的1-4个杂原子，包括多环基团。本文所用术语“杂环的”也被认为是术语“杂环”和“杂环基”的同义词，并且也被理解为具有本文所定义的定义。“杂环基”包括其上述及的杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。杂环的示例包括但不限于：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基，苯并苯硫基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚并吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、氧代噁唑烷基、噁唑基、噁唑啉、氧代哌嗪基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1,4-二噁烷基、六氢氮呯基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基(onyl)、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基、二氢吡唑基，二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氧噻吩吗啉基、亚甲基二氧代苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其n-氧化物。通过碳原子或杂原子连接杂环取代基。杂环基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。

90、本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病或病症的症状数量、严重程度和/或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。

91、除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。

92、本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。

93、本文所用连接基团是这样的一个或多个原子，其将一个或多个分子或分子的部分与另一第二分子或分子的第二部分联接。在本技术领域中，术语连接基团和间隔物有时可以互换使用。相似地，如本技术领域所用，术语支架与连接基团有时可以互换使用。在一些实施方式中，连接基团可以包含肽切割的连接基团。在一些实施方式中，连接基团可以包括或由肽fcitfp(seq id no:131)组成。

94、本文所用术语“连接”，当表示两个分子之间的联系时，指两个分子通过共价键连接或者两个分子经由非共价键(例如，氢键或离子键)关联。在一些示例中，在术语“连接”表示两个分子经由非共价键关联的情况中，两个不同分子之间的关联具有在生理上可接受的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲盐水)中小于1x 10-4m(例如，小于1x 10-5m，小于1x 10-6m或小于1x 10-7m)的kd。除非指出，否则本文所用术语连接可以指第一化合物和第二化合物之间的联接，其具有或不具有任何间插原子或原子团。

95、本文所用“标准氨基酸”或“天然氨基酸”包括丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸(天冬氨酸盐或酯)，谷氨酸(谷氨酸盐或酯)，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸，酪氨酸。

96、本文所用“非标准氨基酸”包括但不限于，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，n-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基-异丁酸(aib)，l-α-氨基-丁酸(abu)，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-n-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸(β3-ha)，异缬氨酸，正缬氨酸(nva)，瓜氨酸(cit)，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯(αmed)，α-甲基-亮氨酸(αmel)，n-甲基丙氨酸，n-甲基-甘氨酸(nmeg)，n-甲基亮氨酸(nmel)，β-环己基-丙氨酸(cha)，n-乙基丙氨酸，n,n-ε-二甲基赖氨酸(k(me)2),，二甲基精氨酸(r(me)2)，dap(ac)和正烷基化l-α氨基酸和以与天然产生的氨基酸相似的方式作用的其他氨基酸类似物或氨基酸模拟物。

97、如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。

98、取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如，n、o或s原子)。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如oh、sh或nh质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境的ph的质子化状态无关。

99、本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由……组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。

100、除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。

101、药代动力学是基于肽的药物产品和包含肽的药物组合物的普遍关注点例如，由于酶促降解，许多肽不会在血液中循环超过几分钟。这通常会显著降低或者甚至阻止它们作为治疗剂或作为药物产品组分的应用。

102、各种血清制剂中的稳定性研究(例如，测量血清和/或血浆中肽的体外降解)已成为基于肽的药物开发中的重要筛选测定。除此之外，如该研究所示，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体在血清中稳定并且具有对αvβ6整联蛋白的亲和性并且可以结合αvβ6整联蛋白。

103、从下文的详述和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。