一种具有抗菌活性的化合物

本发明涉及具有抗菌活性的化合物。

背景技术：

1、由属于革兰氏阳性病原体的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)所引致的感染已成为了全球最严重的公共卫生问题之一1。能够控制mrsa的药物仅限于万古霉素、达托霉素和利奈唑胺2，但mrsa对上述药物已经出现了耐药性3。因此，我们有迫切需要验证新的抗生素目标，开发一种具有有效及特定活性的新颖抗菌药，以对抗mrsa相关的感染。

2、在细菌细胞里，rrna占了总rna最多80％，而rrna的转录与细菌生长速率呈现出正相关的关系，以达到蛋白质合成的需求4。虽然rrna合成是活细胞最基本的要求之一，此过程中依然存在显著的差异。在真核细胞中，核糖体基因被不同种类的rna聚合酶转录，即rnapol i、pol ii和pol iii5。另一方面，在细菌里只有一种rna聚合酶，该rna聚合酶与多种延伸因子有所关联而形成所谓的“rrna抗终止复合物”，从而确保高效率的rrna基因转录6。

3、nusb和nuse(也称为30s核糖体亚基中的核糖体蛋白质s10)是用于形成rrna抗终止复合物的必要高度保守小型转录因子7。nusb和nuse之间的蛋白质相互作用是组装rrna转录抗终止复合物的第一个调控步骤8。当nusb-nuse异源二聚体形成后，它会与rrna前导序列中名叫boxa的区域产生相互作用。nusb-nuse-boxa复合物与rna聚合酶结合后，其它因子(如nusa、nusg等)将会在适当的时候与复合物产生相互作用，当中只有nusg具有真核同源物10。

4、由于nusb和nuse对于细菌细胞的存活起到必要的作用11，本发明提供的化合物是用于破坏nusb-nuse异源二聚体形成，从而降低rrna合成与细菌细胞增殖的速率。

技术实现思路

1、本发明提供具有抗菌活性的化合物。在一个实施例，本发明提供根据化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

2、

3、其特征在于：

4、(1)x1选自-n＝ch-，-ch＝n-，-ch＝ch-，-nh-ch2-，-ch2-nh-，-ch2-ch2-，-ch2-o-，-o-ch2-，-ch2-s-，-s-ch2-，-s(＝o)-ch2-，-s(＝o)-nh-，-ch2-s(＝o)-，-nh-s(＝o)-，-s(＝o)2-ch2-，-s(＝o)2-nh-，-ch2-s(＝o)2-，-nh-s(＝o)2-，-c(＝o)-nh-，-nh-c(＝o)-或-c(＝o)-；以及

5、(2)r1-r5各独立地选自氢、羟基、硝基、乙酰基、甲基、乙炔基、羧基、羧甲基、羟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、氰基、四唑基、二甲基氨基磺酰基氨基羰基、氰基甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或苯并。

6、在一个实施例，本发明提供根据化学式2的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

7、

8、其特征在于：

9、(1)x1选自-n＝ch-，-ch＝n-，-ch＝ch-，-nh-ch2-，-ch2-nh-，-ch2-ch2-，-ch2-o-，-o-ch2-，-ch2-s-，-s-ch2-，-s(＝o)-ch2-，-s(＝o)-nh-，-ch2-s(＝o)-，-nh-s(＝o)-，-s(＝o)2-ch2-，-s(＝o)2-nh-，-ch2-s(＝o)2-，-nh-s(＝o)2-，-c(＝o)-nh-，-nh-c(＝o)-或-c(＝o)-；以及

10、(2)r1-r5各独立地选自氢、羟基、硝基、乙酰基、甲基、乙炔基、羧基、羧甲基、羟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、氰基、四唑基、二甲基氨基磺酰基氨基羰基、氰基甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或苯并。

11、在一个实施例，本发明提供根据化学式3的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

12、

13、其特征在于：

14、(1)x1和y各独立地选自-nh-，-ch2-，-o-，或-s-；以及

15、(2)r1-r5各独立地选自氢、羟基、硝基、乙酰基、甲基、乙炔基、羧基、羧甲基、羟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、氰基、四唑基、二甲基氨基磺酰基氨基羰基、氰基甲基、乙酰基氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基、三氟甲基或苯并。

16、在一个实施例，本发明提供一种用于治疗哺乳类动物、鱼类或鸟类内的细菌或原虫感染的药物组合物，其包括具有治疗有效量的具有化学式1、2或3的化合物与药学上可接受的载体。

17、在一个实施例，本发明提供一种治疗哺乳类动物、鱼类或鸟类内的细菌或原虫感染的方法，其包括向所述哺乳类动物、鱼类或鸟类施用具有治疗有效量的具有化学式1、2或3的化合物。

18、在一个实施例，本发明提供一种制备具有化学式1、2或3的化合物的方法。

19、定义与简称

20、以下的术语将用于描述本发明。在本部分缺乏具体定义的情况下，用于描述本发明的术语应被赋予所属技术领域的技术人员所理解的基本含义。

21、除非另有指明，在本文中“治疗”应理解为逆转、减轻、抑制发展或预防该术语所应用的病症或疾病，或所述病症或疾病的一种或多种症状。

22、除非另有指明，在本文中“细菌感染”、“原虫感染”和“与细菌感染或原虫感染相关的病症”包括：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、酪黄肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与化脓性链球菌、c族和g族链球菌、白喉棒状杆菌或溶血放线杆菌感染相关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染相关的呼吸道感染；金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌，包括对已知抗菌药(例如但不限于β-内酰胺类抗生素、万古霉素、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素、氯霉素、四环素和大环内酯类抗生素)有耐药性的菌株，所引致的血液和组织感染(包括心内膜炎和骨髓炎)；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、c族到f族链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通体感染相关的非复杂皮肤及软组织感染与脓肿，以及产褥热；与金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌属感染相关的非复杂急性尿路感染；尿道炎及宫颈炎；与沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌、梅毒螺旋体、解脲脲原体或淋病奈瑟菌感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或a、b和c族链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺杆菌感染相关的溃疡；与回归热螺旋体感染相关的系统性发热综合征；与伯氏疏螺旋体感染相关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌或李斯特菌属感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染相关的鸟分枝杆菌复合体(mac)传播疾病；由结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌引起的感染；与空肠弯曲菌感染相关的胃肠炎；与隐孢子虫属感染相关的肠道原虫；与草綠色鏈球菌感染相关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染相关的持续咳嗽；与产气荚膜杆菌或拟杆菌属感染相关的气性坏疽；以及与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可在动物上治疗或预防的细菌感染、原虫感染以及与所述感染相关的病症包括：与溶血性巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛支原体或博德特氏菌属感染相关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原虫(即球虫、隐孢子虫等)感染相关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒状杆菌属或肠球菌属感染相关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或支原体属感染相关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、胞内劳森菌、沙门氏菌或猪痢疾蛇样螺旋体感染相关的猪肠道疾病；与梭桿菌属感染相关的牛腐蹄病；与大肠杆菌感染相关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤拟杆菌感染相关的牛疣；与牛莫拉氏菌感染相关的牛红眼病；与原虫(即新孢子虫)感染相关的母牛过早流产；与大肠杆菌感染相关的狗和猫尿路感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染相关的狗和猫皮肤及软组织感染；以及与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属或普雷沃氏菌属感染相关的狗和猫牙齿或口腔感染。其它可以根据本发明的方法治疗或预防的细菌感染、原虫感染以及与所述感染相关的病症于j.p.sanford et al.，“the sanford guide to antimicrobial therapy，”26th edition，(antimicrobial therapy，inc.，1996)内提及到。

23、除非另有指明，在本文中“卤素”一词是指包括氟、氯、溴或碘的基团。优选的卤素基团是氟、氯和溴。

24、除非另有指明，在本文中“烷基”一词是指包括具有环状、直链和/或支链部分的饱和一价烃自由基。如需包括环状部分，所述烷基必须包含至少3个碳原子。

25、除非另有指明，在本文中“烯基”一词是指包括在烷基链某位置具有至少一个碳-碳双键的以上所定义的烷基。

26、除非另有指明，在本文中“炔基”一词是指包括在烷基链某位置具有至少一个碳-碳三键的以上所定义的烷基。

27、除非另有指明，在本文中“芳基”一词是指包括由芳香烃去除一个氢原子形成的有机自由基团，如苯基或萘基。

28、除非另有指明，在本文中“4至10元杂环化合物”一词是指包括具有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，每个杂环基团的环系统中有4至10个原子。非芳香族杂环基团的环系统仅包括有4个原子的基团，但芳香族杂环基团的环系统至少要有5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系统和被一个或多个氧代基团取代的环系统。一个4元杂环基团的例子是吖丁啶基(源自吖丁啶)。一个5元杂环基团的例子是噻唑基，而一个10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂吖庚基、二吖呼基、硫杂吖庚基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3h-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在可行的情况下，源自上述化合物的基团可以在碳连接或在氮连接。例如源自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(氮连接)或吡咯-3-基(碳连接)。

29、除非另有指明，在本文中“药学上可接受的盐”一词是指具有化学式1、2或3的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。碱性的具有化学式1、2或3的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可以用于制备所述具有化学式1、2或3的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，应当能够形成无毒酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、氢盐酸盐、碘化盐、异拌磷盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。