一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法

本发明属于化学合成，特别涉及一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法。

背景技术：

1、光学纯的三氟甲基氮杂环是许多药物活性分子(例如抗癌药、抗疟药、抗病毒药、抗菌药、抗抑郁药)的重要结构单元，因此开发一种高效高对映选择性合成手性三氟甲基氮杂环的方法是十分重要的。

2、不对称催化氢化由于其高效，环境友好，原子经济等特点，一直是合成手性化合物的一种重要的方法。例如手性三氟甲基化合物以及手性氮杂环的合成虽然已经有文献的报道。kuiling ding等在“catalytic asymmetric hydrogenation ofα-cf3-orβ-cf3-substituted acrylic acids using rhodium(i)complexes with acombination ofchiral and achiral ligands”.《angew.chem.int.ed.》.2013，第52期，第14191-14195页，公开了α-cf3-和β-cf3-取代的丙烯酸化合物经rh和手性spo配体以及三苯基膦原位生成催化剂进行不对称氢化反应生成含手性三氟甲基的酸。xumu zhang等在“highly efficientsynthesis of chiralαcf3 amines via rh-catalyzed asymmetric hydrogenation”.《org.lett.》.2015，第17期，第1154-1156页，公开了三氟甲基烯酰胺，经手性rh-duanphos络合物催化作用进行不对称氢化反应生成手性αcf3胺。wanbin zhang等在“mechanism ofthe asymmetric hydrogenation of exocyclicα,β-unsaturated carbonyl compoundswith an iridium/biphphox catalyst:nmr and dft studies”.《angew.chem.int.ed.》.2014，第53期，第1901-1905页，公开了不饱和氮杂环经过手性iridium/biphphox催化剂催化作用进行不对称氢化反应生成手性吡咯烷酮。

3、但是含手性三氟甲基氮杂环底物(化合物)的制备却尚未见报道，由于手性三氟甲基氮杂环化合物是许多药物活性分子的结构单元，因此找到制备含手性三氟甲基氮杂环化合物的方法十分重要。

技术实现思路

1、针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供了一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法。该制备方法具有高效、环境友好的特点。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：将含不饱和氮杂环化合物ⅰ在氢气氛围和铑手性催化剂的催化作用下进行反应，然后纯化，得到含手性三氟甲基氮杂环化合物ⅱ，其中，所述含不饱和氮杂环化合物ⅰ的结构式为下式ⅰ所示，所述含手性三氟甲基氮杂环化合物ⅱ的结构式为下式ⅱ所示：

4、

5、r选自c1-c20烷基、取代c1-c20烷基、苯基、萘基或取代苯基；

6、所述取代c1-c20烷基为c1-c20烷基上的1个或1个以上的h被取代基a取代的c1-c20烷基；所述取代苯基为苯基上的1个或1个以上的h被取代基a取代的苯基；所述取代基a选自：卤素、-cf3、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或苯基。

7、优选地，所述铑手性催化剂通过在氮气氛围下，将铑金属前体和手性双膦配体加入有机溶剂中，于15～35℃下搅拌反应0.5～1h得到。

8、优选地，所述铑金属前体为环辛二烯氯化铑二聚体；所述手性双膦配体为(r)-monophos、(r)-meduphos、(s,s)-f-binaphane、(s)-dtbm-segphos、(r)-dm-segphos、(r)-segphos或(r,r)-f-spirophos中的任意一种，进一步优选为(r,r)-f-spirophos。

9、优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲醇中的一种或者两种以上的组合，进一步优选为甲醇。

10、优选地，所述铑金属前体和含不饱和氮杂环化合物ⅰ的摩尔比为0.5：50～120；例如，所述铑金属前体和不饱和氮杂环的摩尔比可选自：0.5：50、0.5：60、0.5：70、0.5：80、0.5：90、0.5：100、0.5：110或0.5：120；进一步优选为0.5：100。

11、优选地，所述反应时间为1～24h；例如，反应时间选自1h、4h、6h、8h、12h、14h、16h、18h、20h、22h或24h；进一步优选为1h；

12、优选地，所述反应温度为20～70℃；例如，反应温度选自：20℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃；进一步优选为30℃。

13、优选地，所述反应时的氢气压力为100～1200psi；例如，反应压力选自100psi、140psi、300psi、500psi、700psi或1200psi；进一步优选为140psi。

14、优选地，所述含不饱和氮杂环化合物ⅰ选自选自以下化合物1、和化合物18-35中的一种：

15、

16、与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：

17、本发明利用铑金属前体和手性双膦配体为原料自制了铑手性催化剂，该铑手性催化剂具有低毒、原子经济性高和对环境友好的优点；通过将含不饱和氮杂环化合物ⅰ在氢气氛围和该自制的铑手性催化剂的催化作用下进行反应，成功地制备了含手性三氟甲基氮杂环化合物。本发明制备方法具有操作简便实用、产率高和ee值高的优点。

技术特征：

1.一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将含不饱和氮杂环化合物ⅰ在氢气氛围和铑手性催化剂的催化作用下进行反应，然后纯化，得到含手性三氟甲基氮杂环化合物ⅱ，其中，所述含不饱和氮杂环化合物ⅰ的结构式为下式ⅰ所示，所述含手性三氟甲基氮杂环化合物ⅱ的结构式为下式ⅱ所示：

2.根据权利要求1所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述铑手性催化剂通过在氮气氛围下，将铑金属前体和手性双膦配体加入有机溶剂中，于15～35℃下搅拌反应0.5～1h得到。

3.根据权利要求2所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述铑金属前体为环辛二烯氯化铑二聚体；所述手性双膦配体为(r)-monophos、(r)-meduphos、(s,s)-f-binaphane、(s)-dtbm-segphos、(r)-dm-segphos、(r)-segphos或(r,r)-f-spirophos中的任意一种。

4.根据权利要求2所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述铑金属前体和含不饱和氮杂环化合物ⅰ的摩尔比为0.5：50～120。

5.根据权利要求2所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲醇中的一种或者两种以上的组合。

6.根据权利要求1所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述反应时间为1～24h，反应温度为20～70℃。

7.根据权利要求1所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述反应时的氢气压力为100～1200psi。

8.根据权利要求1所述的含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述含不饱和氮杂环化合物ⅰ选自以下化合物1、和化合物18-35中的一种：

技术总结
本发明公开了一种含手性三氟甲基氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：将含不饱和氮杂环化合物Ⅰ在氢气氛围和铑手性催化剂的催化作用下进行反应，然后纯化，得到含手性三氟甲基氮杂环化合物Ⅱ，其中，所述含不饱和氮杂环化合物Ⅰ的结构式为式Ⅰ所示，所述含手性三氟甲基氮杂环化合物Ⅱ的结构式为式Ⅱ所示。本发明利用铑金属前体和手性双膦配体为原料自制了铑手性催化剂，该铑手性催化剂具有低毒、原子经济性高和对环境友好的优点；通过将含不饱和氮杂环化合物Ⅰ在氢气氛围和该自制的铑手性催化剂的催化作用下进行反应，成功地制备了含手性三氟甲基氮杂环化合物。本发明制备方法具有操作简便实用、产率高和ee值高的优点。

技术研发人员：侯国华,谢超超,郭倩伶
受保护的技术使用者：北京师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15