一组性能优越的环肽及其应用的制作方法

本发明属于护肤品原料，涉及一组性能优越的功能性环肽及其应用，尤其是涉及一组具备高生物利用度和稳定性，功效显著的主要应用于化妆品、美容护肤领域的爽肤水、面膜、精华、乳液、膏霜、冻干粉方面的功能性环肽。

背景技术：

1、多肽是多次荣获诺贝尔奖的核心抗衰成分，基本组成单元是氨基酸，氨基酸按照特定序列脱水缩合形成，本质与蛋白质相同。常见美容肽一般都是2-10个氨基酸组成的短肽，其机理明确一般作用于皮肤某个微观受体(通常称为靶点)，具有抗皱、美白、保湿、抗氧化、修复等不同功效。多肽有比较高的生物活性，一般只需要添加几到几百个ppm即可有显著效果。然而，多肽的直链结构决定了其亲水性更强，不易在皮肤上透皮吸收。同时，多肽类分子是许多蛋白酶水解的底物，大部分多肽类会在血液以及组织中被蛋白酶降解失活，失去功效性，因此多肽类原料的生物利用度很低，以至于其在实际应用中受到很大限制。同时，目前市场常见的美容肽功效上的多肽一般比较单一，即皮肤获得的效果较单一，且见效慢。比如经典抗皱(动态纹)原料乙酰基六肽-8可以抑制动态纹，其作用机理主要是抑制乙酰胆碱的释放，但是对促进胶原蛋白表达方面暂无相关报道；如棕榈酰五肽-4等的胶原蛋白促进肽对美白、舒缓、抵御动态纹等其它功效方面暂无相关报告，大大限制了其利用率。

2、目前，增强多肽分子代谢稳定性的主要方法包括非天然氨基酸修饰、逆肽策略、环化策略以及高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰等。其中，环化策略优越性体现在由于环状结构导致的构象变化限制，环肽类化合物一般具有较大的表面积，从而使其与靶点蛋白间具有高度亲和力及识别特异性。大环结构构象灵活性的限制也降低了药物与靶点结合的熵值，提高了结合的稳定性。其次，氨基酸组成特点决定了环肽类化合物往往具有极低的、甚至没有细胞毒性。然而，并不是所有的多肽结构，均能形成稳定的环状结构，根据环状结构的成环后的环张力大小决定是否稳定存在，如太短或太长结构均不能形成稳定存在的结构，短链张力大，不宜成环，且成环后易开环；另外，环状键角特性决定了如六元环结构稳定性大于十元环、七元环、五元环等，而寡肽及各种聚合物肽的衍生物成环意义不大，二肽等成环后极大的成环张力导致非稳态结构，从而限制其应用。

3、因此，开发一种稳定性强、同时可提升多肽功效的全面性、增加多肽新靶点并进行功效性验证技术是实现高能多肽及大大提升原料利用率、提升功效的具有潜力的方向。

4、同时，市面上已知经典抗皱肽(促胶原机理)如①棕榈酰五肽-4是对前胶原蛋白α1链的水解产物—matrikines(信使肽)的精确模拟。通过激活参与细胞外基质更新和细胞增殖过程的某些基因，促进ⅰ和ⅲ型和iv型胶原蛋白、糖胺聚糖、纤维粘连蛋白的生成，从而增加皮肤厚度及减少细纹；②肉豆蔻酰五肽-4：同棕榈酰五肽-4；③棕榈酰三肽-5：是一种具有独特序列的小肽，可以模仿人体自身通过激活tgf-β来刺激成纤维细胞产生胶原的机制，从而达到改善皱纹的作用；④六肽-9是一种胶原蛋白肽，具有显著的抗皱修复功效，其主要机理通路是促进促进真皮层成纤维细胞合成胶原蛋白，补充胶原蛋白ⅰ、ⅳ和ⅹⅶ型的含量等。上述六肽-9、棕榈酰五肽-4、肉豆蔻酰五肽-4、棕榈酰三肽-5作为小分子直链肽，也存在稳定性低、易降解、失活、透皮吸收率差、抗皱功效上机理通路比较单一等问题。

5、通过环化改性可提升多肽的空间结构复杂性、增加比表面积，提供更多与靶点接触可能性，以期得到功效更加多样性、多肽原料更高的利用率，扩大上述抗皱肽在美容护肤领域应用前景。目前还没有关于棕榈酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽和六肽-9环肽的相关报道。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种性能优越的主要应用于美容护肤领域的抗衰环肽，包括棕榈酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽和六肽-9环肽，主要通过酰胺键或酯键环化而制得，并对其进行结构鉴定和功效研究，并发现该组环肽具备更大的表面积、与靶点具有高亲和力、识别特异性和优良的稳定性，不易被降解，并具有非常强的皮肤渗透性，与原直链结构相比，更具稳定性，亲和性，在美容护肤及医美抗衰领域具有更强的应用潜能。

2、本发明所述的环肽是对直链肽进行酰胺键环化反应，制得的环状结构上具有酰胺键，几元环就表示环状结构上有几个酰胺键，如六元环表示环状结构上有六个酰胺键。

3、一方面，本发明提供了一种环肽，所述环肽的环内含有1～6个酰胺键，分别为六肽-9、棕榈酰五肽-4、肉豆蔻酰五肽-4或棕榈酰三肽-5进行酰胺键环化而制得。

4、在一些方式中，所述环肽的环内酰胺键个数为3～6个。

5、在一些方式中，所述环肽中还含有酯键。

6、在一些方式中，所述环肽的酰胺键环化方法为首尾环化或中间环化或端部环化，优选首尾环化。

7、所述首尾环化是指直链肽的头和尾相连环化；中间环化是指直链肽中有某些肽段进行环化，某些仍保持直链；端部环化是指直链肽的头部或尾部进行局部的环化，环较小。

8、在一些方式中，所述环肽具有如式(a)、式(b)或式(c)所示的结构通式，或其对映异构体：

9、

10、     

11、其中，r为选自h、(ch2)nch3、(ch2)mnh2、(ch2)xcooa1、(ch2)m cona2中的任意一种；其中的n、m、x为独立选自0或自然数；a1、a2独立选自h2、oh、nh2、cooh、c1-18烷基、苯基、杂芳基中任一种或多种。

12、进一步地，式(a)、(b)中的r为(ch2)3conh2。

13、进一步地，所述环肽通过对六肽-9进行酰胺键环化而制得，所述六肽-9的结构式如式(1)所示：

14、

15、在一些方式中，所述环肽具有如式(d)、式(e)、式(f)或式(g)所示的结构通式，或其对映异构体：

16、

17、其中，r、r1、r2分别为独立选自h、(ch2)nch3、(ch2)mnh2、(ch2)xcooa1、(ch2)m cona2中的任意一种；其中的n、m、x为独立选自0或自然数；a1、a2独立选自h2、oh、nh2、cooh、c1-18烷基、苯基、杂芳基中任一种或多种。

18、进一步地，式(e)中的r1、r2为nh2(ch2)13ch3、(ch2)4nh2中的一种，或nh2(ch2)11ch3、(ch2)4nh2中的一种，r1与r2不相同；式(f)、(g)中的r为

19、进一步地，所述环肽是通过对棕榈酰五肽-4或肉豆蔻酰五肽-4进行酰胺键环化而制得，所述棕榈酰五肽-4的结构式如式(5)所示，肉豆蔻酰五肽-4的结构式如式(10)所示：

20、

21、在一些方式中，所述环肽具有如式(h)或式(i)所示的结构通式：

22、

23、其中，r、r3、r4分别为独立选自h、(ch2)nch3、(ch2)mnh2、(ch2)xcooa1、(ch2)m cona2中的任意一种；其中的n、m、x为独立选自0或自然数；a1、a2独立选自h2、oh、nh2、cooh、c1-18烷基、苯基、杂芳基中任一种或多种。

24、进一步地，式(h)中的r3、r4分别为(ch2)3nh2或且r3与r4不相同；式(i)中的r为

25、进一步地，所述环肽通过对棕榈酰三肽-5进行酰胺键或酯键环化而制得，所述棕榈酰三肽-5的结构式如式(15)所示：

26、

27、另一方面，本发明提供了一种六肽-9环肽用于制备促进胶原collagenι、flg或tgm1的表达，或提高皮肤含水量的制剂的用途，所述环六肽类化合物的结构式如式(2)、(3)、(4)所示：

28、

29、再一方面，本发明提供了一种六肽-9环肽用于制备美白制剂的用途，所述环六肽类化合物的结构式如式(2)所示。

30、相比六肽-9直链肽，环化后的六肽-9环肽式(2)具有显著提高抑制黑素细胞含量的效果，从而能起到更好的美白作用。

31、再一方面，本发明提供了一种棕榈酰五肽-4环肽用于制备促进胶原collagenι、flg或tgm1的表达，或提高皮肤含水量的制剂的用途，所述环五肽类化合物的结构式如式(6)、(7)、(8)、(9)所示：

32、

33、再一方面，本发明提供了一种棕榈酰五肽-4环肽用于制备舒缓制剂的用途，所述环五肽类化合物的结构式如式(6)所示。

34、相比棕榈酰五肽-4直链肽，环化后的棕榈酰五肽-4环肽式(6)具有显著提高抑制多重炎症因子(il-6、il-8、tnf-α)的表达的效果，从而能起到更好的舒缓作用。

35、再一方面，本发明提供了一种肉豆蔻酰五肽-4环肽用于制备促进胶原collagenι、flg或tgm1的表达，或提高皮肤含水量的制剂的用途，所述环五肽类化合物的结构式如式(11)、(12)、(13)、(14)所示：

36、

37、

38、再一方面，本发明提供了一种棕榈酰三肽-5环肽用于制备促进胶原collagenι、flg或tgm1的表达，或提高皮肤含水量的制剂的用途，所述环五肽类化合物的结构式如式(16)、(17)所示：

39、

40、再一方面，本发明提供了一种六肽-9环肽，所述六肽-9环肽是通过对六肽-9进行酰胺键环化而制得，所述六肽-9环肽的结构式如式(2)、式(3)或式(4)所示，或其对映异构体。

41、再一方面，本发明提供了一种棕榈酰五肽-4环肽，所述棕榈酰五肽-4环肽是通过对棕榈酰五肽-4进行酰胺键环化而制得，所述棕榈酰五肽-4环肽的结构式如式(6)、式(7)、式(8)或式(9)所示，或如式(6)、式(7)、式(8)、式(9)的对映异构体。

42、再一方面，本发明提供了一种肉豆蔻酰五肽-4环肽，所述肉豆蔻酰五肽-4环肽是通过对肉豆蔻酰五肽-4进行酰胺键环化而制得，所述肉豆蔻酰五肽-4环肽的结构式如式(11)、式(12)、式(13)或式(14)所示，或如式(11)、式(12)、式(13)或式(14)的对映异构体。

43、再一方面，本发明提供了一种棕榈酰三肽-5环肽，所述棕榈酰三肽-5环肽是通过对棕榈酰三肽-5进行酰胺键或酯键环化而制得，所述棕榈酰三肽-5环肽的结构式如式(16)或式(17)所示，或如式(16)或式(17)的对映异构体。

44、本发明的有益效果为：

45、1)发现了一组具备优越性能的环肽，包括六肽-9环肽、棕榈酰五肽-4环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽；

46、2)发现了可以通过酰胺/酯化法制备六肽-9环肽、棕榈酰五肽-4环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽，并从中挑选到系列具有更优功效的环肽结构；

47、3)发现六肽-9环肽、棕榈酰五肽-4环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽与原直链结构相比，更具稳定性，亲和性，在抗衰领域具有更强的应用潜能；

48、4)发现六肽-9环肽、棕榈酰五肽-4环肽、肉豆蔻酰五肽-4环肽、棕榈酰三肽-5环肽中，与中间环化和端部环化的环肽相比，首尾相接的环肽，稳定性、功效性等优于其它环状结构，同时还具有促进胶原collagenι、flg或tgm1的表达，提高皮肤含水量的作用；

49、5)发现首尾环化的六肽-9环肽还具有更好的美白用途，首尾环化的棕榈酰五肽-4环肽还具有更好的舒缓效果；

50、6)开发一种可提升多肽功效的全面性、增加多肽新靶点并进行功效性验证技术，是实现高能多肽及大大提升原料利用率、提升功效的具有潜力的方向。