甲砜胺基类查尔酮衍生物的制备方法

本发明涉及一种查尔酮类衍生物及其制备方法与其在抗肿瘤药物上的应用。

背景技术：

1、查尔酮类化合物存在于大多数的天然化合物当中，查尔酮并在黄酮与类黄酮类化合物的生物合成中充当重要中间体。查尔酮是植物来源的多酚，具有较好的生物学活性，由于其生物活性以及相对容易的结构操作和新化合物的合成而受到广泛关注，一些查尔酮衍生物已被证明具有广泛的生物活性。

2、在查尔酮的化学合成上，比较经典的是claisen-schmidt反应，通过碱或者酸催化苯甲醛及甲基酮缩合成查尔酮，这一合成方式根据催化剂类型可分两种情况，在碱催化下查尔酮通过烯酸机制来从醛醇产物中脱水产生，若是酸催化则是通过烯醇机制生成查尔酮，但这种方法反应时间长，反应不完全且易产生副产物，导致产物难分离。除claisen-schmidt反应外还有利用交叉耦合的方法来合成查尔酮，该方法首次报导于1979年，于2003年首次运用于查尔酮，其合成方法分为肉桂酰氯与苯硼酸偶联或苯甲酰氯和苯乙烯基硼酸偶联。利用交叉耦合的方法来合成查尔酮的研究不止于此，还包括suzuki-miyaura耦合、heck偶联和羰基heck偶联、wittig反应、julia-kocienski烯化反应等；除交叉偶联的合成方法外，还可利用酰基化反应、photo-fries重排反应合成查尔酮。此外，还可以利用查尔酮合酶，通过生物合成方式合成查尔酮及其不同衍生物。

3、查尔酮的基本骨架为1，3-二苯基丙烯酮，通常与酮基相连的苯环称为a环，与双键烯烃相连的为b环，两个苯环中间为丙烯酮结构，这种结构可以和不同的受体相结合，故而拥有多样的生物活性。查尔酮是黄酮类化合物的重要组成部分，可通过抗清除自由基的抗氧化活性来对体内的一些包括单加氧酶、黄嘌呤氧化酶、环加氧酶在内的一系列酶进行抑制作用，通过对化合物结构进行调整进而为不同化合物进行修饰，能够合成出具有更高生物利用度及体内耐受度更强的目标化合物。许多天然存在的查尔酮衍生物具多种生物活性，如异甘草素、2',3,4,4'-四羟基查耳酮、红豆杉素具有抗癌活性；苏木查尔酮具有抗炎作用；补骨脂乙素具有抗氧化作用；巴伐查尔酮则具有抗菌性。

4、有机化学家大多以查尔酮为先导化合物，在其基础上引入其他活性基团，进而提高查尔酮的生物活性。近年来通过对查尔酮基本骨架进行改造来提高其生物活性的研究已取得显著效果。2010年，daniela ilieva batovska在对查尔酮类化合物药理潜力的研究过程过程中发现可通过对α取代基的引入，利用杂环取代a环，合成的查尔酮衍生物在抗氧化，抗炎等方面具有显著的效果。而2023年，shaimaa m.aboukhatwa和他的团队将查尔酮结构中的苯环替换为带有磺胺取代基的芳香环设计合成了15种查尔酮-磺胺化合物，经研究具有良好抗肿瘤活性。

5、本发明利用金催化，利用含氮元素的对甲磺酰类结构代替查尔酮中的a环结构，在温和反应条件下，经过一步反应，合成一系列含甲磺酰结构的且α位被苯环或其他杂环基团取代的查尔酮衍生物，经检测具有抗肿瘤活性。

技术实现思路

1、本发明目的是提供一种含甲磺酰结构的且α位被苯环或其他杂环基团取代的查尔酮衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤类药物中的应用，该类化合物合成工艺简单反应条件温和，反应快速且产物易于分离，有利于工业生产。该类化合物对宫颈癌细胞具有显著的抑制作用且对正常细胞毒性较低，在抗肿瘤药物上有良好应用前景。

2、本发明采用的技术方案

3、第一方面，本发明提供一种式(ⅰ)所示甲砜胺基类查尔酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用：

4、

5、式(ⅰ)中，r1为环己烯基、萘基或苯环上h被卤素、c1～c3烷基或c1～c3烷氧基取代的苯基；

6、r2为噻吩基、c1～c7的烷基或苯环上h被卤素或c1～c3的烷基取代的苯基。

7、进一步，r1为环己烯基、萘基或苯环上一个h被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基；

8、r2为噻吩基、辛烷基或苯环上一个h被氟、氯、甲基取代的苯基。

9、更进一步，所述的甲砜胺基类查尔酮衍生物为下列之一：

10、

11、优选地，所述甲砜胺基类查尔酮衍生物为化合物(i-1)、(i-3)、(i-4)、(i-7)、(i-9)、(i-10)、(i-11)、(i-12)、(i-13)、(i-14)、(i-15)、(i-16)或(i-18)；进一步优选为化合物(i-4)、(i-7)、(i-9)、(i-10)、(i-12)、(i-13)、(i-14)、(i-16)或(i-18)，最优选为化合物(i-18)。

12、优选地，所述肿瘤的细胞为宫颈癌细胞。

13、进一步，所述抗肿瘤药物由所述式(ⅰ)所示甲砜胺基类查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物与药学上可接受的载体组成。

14、所述药学上可接受的载体为稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增稠剂中的一种或两种以上。必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土、皂黏土，润滑剂如滑石粉等、增稠剂如羧甲基纤维素钠等。

15、药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。

16、第三方面，本发明提供一种上述甲砜胺基类查尔酮衍生物的制备方法，所述的方法为：

17、将催化剂a、催化剂b溶于有机溶剂中，加入反应物2.1、反应物2.2，保护氛围下5-80℃搅拌反应(一般为2-12h，优选40℃搅拌反应8h)，反应完全后，所得反应液经后处理，得到式(ⅰ)所示甲砜胺基类查尔酮衍生物；所述催化剂a、催化剂b、反应物2.1与反应物2.2的摩尔比为0.005～0.015：0.02～0.05：1：1～3(优选0.015：0.02：1：2)；

18、所述催化剂a为ipraucl、wangphosaucl、jhonphosaucl、pph3aucl、(pho)3paucl中的一种或两种以上(优选为pph3aucl)；所述催化剂b为agsbf6、nabarf、agotf、agoac中的一种或两种以上(优选为agsbf6)；

19、

20、式2.1、2.2、(ⅰ)中，r1为环己烯基、萘基或苯环上h被卤素、c1～c3烷基或c1～c3烷氧基取代的苯基；

21、r2为噻吩基、c1～c7的烷基或苯环上h被卤素或c1～c3的烷基取代的苯基。

22、优选式(ⅰ)所示甲砜胺基类查尔酮衍生物为化合物(i-1)～(i-18)之一。

23、注意，本发明的反应在无水条件下进行。

24、

25、进一步，所述后处理为：将所述反应液过滤，二氯甲烷冲洗滤饼，合并滤液，浓缩，以石油醚为洗脱剂进行硅胶柱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂，得到所述式(ⅰ)所示甲砜胺基类查尔酮衍生物。更进一步，所述过滤为：以硅藻土为填料进行过滤，目的在于分离催化剂等。

26、在本发明的一个实施例中，所述保护氛围为氮气氛围。

27、进一步，所述有机溶剂为二氯乙烷(dce)、甲苯(toluene)、四氢呋喃(thf)中的一种或两种以上，优选为二氯乙烷。

28、更进一步，所述有机溶剂的体积以所述反应物2.1的物质的量计为15～30ml/mmol(优选20ml/mmol)。

29、与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

30、(1)本发明提供了一种新的含甲磺酰结构的且α位被苯环或其他杂环基团取代的查尔酮衍生物；

31、(2)该类化合物是一种具有显著抗肿瘤活性化合物，为抗肿瘤新药筛选提供了研究基础；

32、(3)本发明提供了一种新的查二酮衍生化合物的合成方法，该方法最大的优点是：金催化下，利用含氮元素的对甲磺酰类结构代替查尔酮中的a环结构，在温和反应条件下，经过一步反应，合成一系列含甲磺酰结构的且α位被苯环或其他杂环基团取代的查尔酮衍生物。

33、该合成方式合成步骤简单，无副产物生成，分离方式简单，反应时间短，产率高。本发明所述化合物的合成工艺操作方便，通过变换不同的液相反应物(即小分子反应底物)来实现合成不同的查二酮衍生化合物，因此，易应用于高通量化合物筛选的新化合物合成当中。