一种头孢维星中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种头孢维星中间体的制备方法。

背景技术：

1、头孢维星(cefovecin)是第三代头孢菌素类药物，临床使用其钠盐头孢维星钠。头孢维星于1994年由smithkline beecham公司首次合成成功，但生产成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药。2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，2008年美国允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗。也报道了头孢维星用于非洲狮子、东北虎等野生动物细菌感染的防治，效果同样显著。

2、目前，头孢维星已经进入国内市场，但由于价格比较昂贵，还未能得到广泛应用。同时，国内也尚未报道成功仿制头孢维星。头孢维星的研究市场巨大，作为合成头孢维星的关键中间体，4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的开发研究及工业化生产意义重大，其结构式如下：

3、

4、截至目前报道，国内还没有企业工业化生产4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。现有技术中关于4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的合成路线是以4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯为原料，经氧化、还原反应，再缩合、氯化、磷叶立德、环合得到4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，具体路线如下：

5、

6、以上合成方法，缺点是中间体(产物k)不稳定，导致最终产物收率较低，且最终产物纯度较低，为了而提高纯度，需要将最后产物多次纯化，增加了成本，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种头孢维星中间体的制备方法。本发明提供的制备方法更为高效稳定，产品收率高、纯度高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、酸和水混合，进行水解反应，得到4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯；

5、(2)将所述4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、有机溶剂、(s)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮和碱混合，进行缩合反应，得到4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯；

6、(3)将所述4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯依次进行氧化和第一还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第一还原采用的还原剂为硼氢化钠；

7、(4)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯进行第二还原，得到4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；所述第二还原采用的还原试剂为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷；

8、(5)将所述4-硝基苄基2-羟基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、氯化亚砜和碱混合进行氯化反应，得到4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯；

9、(6)将所述4-硝基苄基2-氯-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯、有机溶剂、三甲基膦和碱混合进行磷叶立德反应，得到4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-l5-磷亚基)乙酸酯；

10、(7)将所述4-硝基苄基2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(三甲基-l5-磷亚基)乙酸酯与有机溶剂混合进行环合反应，得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。

11、优选地，所述步骤(1)中的酸包括盐酸、硫酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。

12、优选地，所述步骤(1)中，4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯、酸和水的摩尔比为1:(0.8～1.2):(4～5)，所述酸折算为一元酸的摩尔量来计算。

13、优选地，所述步骤(1)中水解反应的温度为15～20℃，时间为3～4h。

14、优选地，所述步骤(2)中的碱包括吡啶、二甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或几种。

15、优选地，所述步骤(2)中4-硝基苄基2-(2-巯基-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基丁烯酸酯、碱和(s)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙烷-1-酮的摩尔比为1:(1～3):(1.5～2)。

16、优选地，所述步骤(2)中缩合反应的温度为0～5℃，时间为1～2h。

17、优选地，所述步骤(3)中氧化采用的氧化剂为臭氧；所述氧化的温度为-70～-60℃，时间为6～8h。

18、优选地，所述步骤(3)中4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯与硼氢化钠的摩尔比为1:(1.5～2)；所述第一还原的温度为-70～-60℃，时间为3～4h。

19、优选地，所述步骤(4)中，4-硝基苄基2-羟基-2-(2-(5-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代乙基)硫代)-4-氧代-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯与三乙基硅烷的摩尔比为1:0.9～1.05；第二还原的温度为-20～-10℃，时间为5～6h。

20、本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，本发明以4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯为原料，经水解、缩合、氧化、还原、氯化、磷叶立德和环合反应制备得到头孢维星中间体4-硝基苄基-8-氧代-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-(s)-四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。本发明提供的的制备方法中，先不将原料4-硝基苄基2-(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基丁烯酸酯中的亚甲基氧化，而是先进行水解和缩合反应，得到的产物4-硝基苄基3-甲基-2-(2-氧代-2-(四氢呋喃-2-乙基)硫代)-3-(2-苯基乙酰氨基)氮杂环丁-1-基)丁-2-烯酸酯的化学性质相对稳定，反应收率高，使得最终产物的收率高以及纯度高，最终产物只需在在溶剂中打浆析出(正己烷析晶)即可，无需复杂的纯化过程。与现有工艺相比，本发明提供的制备方法更为高效、稳定，可连续生产，产品收率高、纯度高，收率为80％以上，产品纯度为97％以上，适合工业化生产。