一种艾拉司群的制备方法与流程

本发明医药合成，具体涉及一种艾拉司群的制备方法。

背景技术：

1、elacestrant(中文名：艾拉司群或依拉司群)，是radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(serd)。2021年10月20日，menarini/radius联合宣布艾拉司群针对er+/her2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的获得了积极阳性结果。2023年1月27日，fda批准elacestrant(艾拉司群，orserdu)用于既往接受过至少一次内分泌治疗后疾病进展的er+、her2-、esr1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。elacestrant分子量为458.65，分子式为c30h38n2o2其结构式如下，

2、

3、目前对于艾拉司群的制备方法报道较少，原研公司专利cn113348163a报道了如下合成路线：以7-苄氧基-3-溴-1,2-二氢萘(cas：722536-73-4，化合物a)为起始物料，经钯催化下发生miyaura硼化反应，随后与化合物c发生suzuki-miyaura偶联反应，“一锅法”制备得到化合物d，再经氢氧化钯碳还原双键，盐酸水解得到化合物f，经d-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐后手性拆分得到绝对构型化合物g，再与化合物h发生还原胺化反应，硼氢化钠还原羰基得到艾拉司群目标产物。

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5、然而，上述合成路线反应步骤较多，这不利于合成的总收率和工艺的成本，这限制了其在药物合成领域的广泛应用。总之，目前艾拉司群的制备方法研究较少，且现有的工艺仍然存在较多缺点。因此，研究一种高收率、高纯度、合成步骤短的艾拉司群的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明目的在于提供一种艾拉司群的制备方法。

2、一种艾拉司群的制备方法，包括如下步骤：

3、

4、步骤1，式i化合物经手性拆分得到式ii化合物；

5、步骤2，式ii化合物与式iii化合物经还原胺化得到式iv化合物，其中，pg为保护基；

6、步骤3，式iv化合物进行保护基脱保护，得到式v化合物；

7、步骤4，式v化合物与乙醛经还原胺化，得到目标化合物艾拉司群。

8、优选的，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自d-(+)-二苯甲酰酒石酸或l-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸；

9、和/或，所述手性拆分的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的至少一种；

10、和/或，所述手性拆分的反应温度为50-80℃；

11、和/或，所述式i化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比1:0.45～0.55。

12、优选的，步骤1中，所述手性拆分的拆分剂选自d-(+)-二苯甲酰酒石酸，所述式i化合物与d-(+)-二苯甲酰酒石酸反应生成d-(+)-二苯甲酰酒石酸盐溶解在溶剂中后，与碱反应，得到式ii化合物；

13、所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的至少一种；

14、用于溶解所述d-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的溶剂选自甲醇、乙醇或水中的至少一种。

15、优选的，步骤1中，所述手性拆分的溶剂选自乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，所述手性拆分的反应温度为65℃，所述式i化合物与拆分剂的用量比例为摩尔比1:0.5。

16、优选的，步骤2中，所述保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基或对甲氧基苄基；

17、和/或，所述还原胺化的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的至少一种；

18、和/或，所述还原胺化在助剂作用下进行，所述助剂选自乙酸或盐酸中的至少一种；

19、和/或，所述还原胺化的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或二氯乙烷中的至少一种；

20、和/或，所述还原胺化的反应温度为40～60℃；

21、和/或，所述式ii化合物与式iii化合物的用量比例为摩尔比1:1～2；

22、和/或，所述式ii化合物与还原剂的用量比例为摩尔比1:1～4；

23、和/或，所述式ii化合物与助剂的用量比例为摩尔比1:0～0.5。

24、优选的，步骤2中，所述还原胺化的还原剂和助剂选自如下组合中的一种：

25、1)还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠，不使用助剂，

26、2)还原剂选自氰基硼氢化钠，助剂选自乙酸；

27、所述还原胺化的溶剂选自二氯乙烷；所述还原胺化的反应温度为45℃；所述式ii化合物与式iii化合物的用量比例为摩尔比1:1.5；所述式ii化合物与还原剂的用量比例为摩尔比1:1.1。

28、优选的，步骤3中，所述保护基选自叔丁氧羰基；

29、所述脱保护在酸的作用下进行，所述酸选自盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸；

30、和/或，所述脱保护的溶剂选自甲醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷中的至少一种。

31、优选的，步骤3中，所述保护基选自苄氧羰基、苄基或对甲氧基苄基；

32、所述脱保护在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自钯碳或氢氧化钯碳；

33、和/或，所述脱保护的溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

34、优选的，步骤4中，所述还原胺化的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；

35、和/或，所述还原胺化在助剂作用下进行，所述助剂选自乙酸或盐酸中的至少一种；

36、和/或，所述还原胺化的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或二氯乙烷；

37、和/或，所述还原胺化的反应温度为40～60℃；

38、和/或，所述乙醛配制成如下溶液中的一种后加入反应体系：乙醛水溶液、乙醛四氢呋喃溶液、乙醛乙醇溶液、乙醛异丙醇溶液或乙醛二氯甲烷溶液；

39、和/或，所述式v化合物与乙醛的用量比例为摩尔比1:1～2；

40、和/或，所述式v化合物与还原剂的用量比例为摩尔比1:1～4；

41、和/或，所述式v化合物与助剂的用量比例为摩尔比1:0～0.5。

42、优选的，步骤4中，所述还原胺化的还原剂和助剂选自如下组合中的一种：

43、1)还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠，不使用助剂，

44、2)还原剂选自氰基硼氢化钠，助剂选自乙酸；

45、所述还原胺化的溶剂选自二氯乙烷；所述还原胺化的反应温度为45℃；所述乙醛配制成40wt.％乙醛-四氢呋喃溶液后加入反应体系；所述式v化合物与乙醛的用量比例为摩尔比1:2；所述式v化合物与还原剂的用量比例为摩尔比1:1.05。

46、本发明针对艾拉司群的制备构建了一种新的合成路线，并且对各反应步骤的工艺条件进行了优化。本发明的合成路线中仅包含四步反应，能够提高工艺的效率，降低生产成本，提高合成的总收率。因此，本发明具有很好的应用前景。

47、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

48、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。