作为RSK抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物及其应用

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的吡咯并嘧啶衍生物，其合成方法及其作为rsk抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、ras-mapk信号通路参与调节多种癌症类型，rsk作为其最下游的效应因子，它的异常表达和活性与多种疾病的发生和发展有关。ras-mapk信号通路在生长因子、有丝分裂原激素和神经递质刺激下被激活。细胞表面受体激活导致tyr激酶自身磷酸化增强，并产生生长因子受体结合蛋白-2(grb2)的对接位点，其将受体连接到无血清的鸟嘌呤核苷酸交换因子(sos)。sos催化gtp结合到ras。gtp结合ras并激活其效应物raf激酶。raf磷酸化并激活mapk和细胞外信号调节激酶(mek1/2)。

2、核糖体s6激酶(rsk)直接由erk1/2和3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(pdk1)磷酸化并激活。活化的rsk仍然是膜相关的，游离于细胞质中，或转运到细胞核中，介导细胞的分化、增殖、存活及原癌基因的转化等。ras信号转导通路具有促进细胞增殖和保护细胞免受凋亡的作用，对人类肿瘤的发生、发展及生物学行为的维持具有重要的意义。

3、p90核糖体s6蛋白激酶(ribosomal s6 kinase，rsk)是在组织中广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，作为ras信号转导通路下游的重要调控因子，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。在哺乳动物中，其有四个亚型，rsk1、rsk2、rsk3和rsk4。四个亚型均有两个功能不同的激酶结构域：n端激酶结构域(n-terminal kinase domain，ntkd)和c端激酶结构域(c-terminal kinase domain，ctkd)以及一个连接区(linker)。在c末端尾部包含特异性的细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，erk)结合部位，该部位与erk结合后使rsk进一步处于erk的调控之下。

4、目前临床上还没有靶向rsk的药物，在研的rsk小分子抑制剂主要包括两类，一类是rsk2选择性抑制剂包括sl0101、cmk等，另一类是rsk的泛抑制剂包括bi-d1870、fmk、ljh308、ljh685等，这些小分子抑制剂均未进入临床研究。

5、因此，研究开发靶向rsk的药物具有重大的临床意义和应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供吡咯并嘧啶衍生物作为rsk抑制剂。

2、本发明的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。

3、本发明还有一目的是提供上述化合物在制备治疗rsk相关疾病或抑制rsk的药物中的用途。

4、在第一方面，本发明提供式i所示的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐：

5、

6、r1选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c6链烯基、任选取代的c3-c6环烯基、任选取代的c3-c8内酯基、任选取代的c1-c10酰胺基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳杂环基；

7、r2选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、c3-c8环烷基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳基或杂芳基并五元或六元杂环；

8、r3选自下组：氢、任选取代的c1-c5烷基、cooh、cn、c1-c5烷基取代的羰基、c1-c5烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、c1-c5烷基取代的氨基甲酰基；

9、或者，所述r1和r3连接在一起形成任选取代的5或6元含n杂环，所述杂环还含有1-2个独立选自n、o或s的杂原子。

10、在具体的实施方式中，式i所示化合物是式ii所示化合物：

11、

12、式中，r2如上所述，

13、r4和r5各自独立选自任选取代的c1-c10烷基；或者，r4和r5连接在一起形成任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳基或杂芳基并五元或六元杂环。

14、在优选的实施方式中，r4和r5连接在一起形成任选取代的c4-c6环烷基。

15、在具体的实施方式中，所述c5-c10芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环；包括但不限于：

16、

17、在具体的实施方式中，所述化合物是式iii、iv、v、vi、vii、或viii所示化合物：

18、

19、r1、r2如上所述。

20、在具体的实施方式中，r1是任选取代的c3-c8环烷基；

21、r2选自下组：

22、

23、

24、在具体的实施方式中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：

25、

26、

27、优选以下化合物：

28、在第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有第一方面所述的化合物或其光学异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

29、在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。

30、在第三方面，本发明提供第一方面所述的化合物在制备治疗或预防rsk蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4的药物中的用途，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4其中之一的rsk的药物中的用途。

31、在具体的实施方式中，所述rsk蛋白激酶介导的疾病为癌症。

32、在具体的实施方式中，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者rsk1和rsk4参与调控的乳腺癌、rsk3和rsk4参与调控的卵巢癌、rsk1和rsk2参与调控的前列腺癌、rsk1、rsk2和rsk4参与调控的肺癌、rsk2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、rsk4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。

33、在第四方面，本发明提供第一方面所述的化合物，用于治疗或预防rsk蛋白激酶介导的疾病，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4其中之一的rsk。

34、在优选的实施方式中，所述rsk蛋白激酶介导的疾病为癌症。

35、在优选的实施方式中，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者rsk1和rsk4参与调控的乳腺癌、rsk3和rsk4参与调控的卵巢癌、rsk1和rsk2参与调控的前列腺癌、rsk1、rsk2和rsk4参与调控的肺癌、rsk2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、rsk4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。

36、在第五方面，本发明提供第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物治疗或预防rsk介导的疾病方法。

37、在优选的实施方式中，所述rsk介导的疾病为癌症；优选地，所述癌症选自下组：rsk1和rsk4参与调控的乳腺癌、rsk3和rsk4参与调控的卵巢癌、rsk1和rsk2参与调控的前列腺癌、rsk1、rsk2和rsk4参与调控的肺癌、rsk2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、rsk4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。

38、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。