一种硼酸衍生物的制备方法与流程

本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种硼酸衍生物的制备方法。

背景技术：

1、根据cn113784957a和wo2023028534a1两篇专利的记载，下述化合物均为重要的药物中间体。

2、

3、在上述两篇专利的报道中，化合物3a和3b的制备方法均为使用相应的碘苯化合物在醋酸钯催化的条件下与片呐醇硼酯反应，根据记载，这样的反应条件收率为74.7％。

4、cn113784957a中还报道了化合物3’a的制备方法，其需要以相应的碘苯为原料，先制备得到化合物3a，再在三氟乙酸的存在下脱保护，最终得到化合物3’a。这样的步骤较为繁琐，会对产物造成一定的损失。

技术实现思路

1、本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种可以保留羟基保护基的硼酸衍生物的制备方法以及一种一锅法同时完成上硼酸酯基或硼酸基以及脱羟基保护两步反应的硼酸衍生物的制备方法。

2、方案a：

3、本发明提供了一种硼酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

4、在烷基格氏试剂和溶剂的存在下，化合物1与化合物2发生反应，形成反应液；反应结束后加入淬灭剂并控制温度进行后处理，纯化，得到化合物3和/或化合物3’；

5、

6、式中，pg为羟基保护基，选自r3-x-ch2-、或者r4r4’r4”si-；r为c1-c5的烷氧基；r1、r2分别独立地选自c1-c5烷基，或所述r1、r2与其相邻的原子键结成环，所述环为硼酸酯环；

7、其中，x为o或者s；r3为取代或未取代的c1-c5直链或支链烷基，取代基选自卤素(f、cl、br、i)、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基硅基、取代或未取代的苯基；苯环上的取代基为c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、卤素；

8、r4、r4’、r4”分别独立地选自c1-c5直链或支链烷基、苯基。

9、在本发明的一种实施方式中，所述pg优选r3-x-ch2-，该基团在后处理过程中相比较硅基类保护基团能够更好的脱除，进而得到化合物3’。

10、在本发明的一种实施方式中，所述pg具体选自三甲基硅基、三乙基硅基、异丙基二甲基硅基、异丙基二乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲巯基甲基、对甲氧基苯甲氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基中的任意一种。

11、在本发明的一种实施方式中，化合物2选自如下化合物中的任意一种：

12、

13、在本发明的一种实施方式中，后处理过程中，控制温度为45℃-100℃，得到化合物3’；控制温度在高于25℃且低于45℃，得到化合物3’和/或化合物3；控制温度不超过25℃，得到化合物3。

14、进一步地，控制温度为35℃-40℃，得到化合物3’和化合物3。

15、在本发明的一种实施方式中，淬灭剂为水或ph值小于7的无机盐水溶液。具体可选氯化铵饱和水溶液。

16、在本发明的一种实施方式中，所述烷基格氏试剂为烷基氯化镁；具体可选异丙基氯化镁。

17、在本发明的一种实施方式中，所述溶剂可选四氢呋喃。

18、在本发明的一种实施方式中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1.8-2.2)。

19、在本发明的一种实施方式中，所述化合物1与烷基格氏试剂的摩尔比为1：(1.2-1.8)。

20、在本发明的一种实施方式中，所述化合物1与溶剂的摩尔体积比为1mmol：(2-5)ml。

21、在本发明的一种实施方式中，所述硼酸衍生物的制备方法具体包括：

22、将烷基格氏试剂分散在一部分溶剂中，并控制温度为-10℃～-5℃，然后滴加另一部分溶剂分散化合物1配制的溶液，维持温度，加入化合物2，控温在-30℃～-25℃下反应，形成反应液；反应结束后加入淬灭剂并控制温度进行后处理，纯化，得到化合物3和/或化合物3’；

23、在烷基格氏试剂和溶剂的存在下，化合物1与化合物2发生反应，形成反应液；反应结束后加入淬灭剂并控制温度进行后处理，纯化，得到化合物3和/或化合物3’。

24、在本发明的一种实施方式中，所述化合物1的制备方法的反应式如下：

25、

26、包括如下步骤：

27、a，至少在还原剂的存在下，使化合物4转化为化合物5；

28、b，在碘化试剂的存在下，使化合物5转化为化合物6；

29、c，将化合物6转化为相应的重氮盐再水解，得到化合物7；

30、d，化合物7与羟基保护试剂反应，得到化合物1。

31、在本发明的一种实施方式中，步骤a中，在还原剂和催化剂、反应溶剂的存在下，使化合物4转化为化合物5；所述还原剂为肼或水合肼，所述催化剂为雷尼铜。

32、在本发明的一种实施方式中，步骤a中，所述化合物4与所述还原剂的摩尔比为1：(1.8-2.2)。

33、在本发明的一种实施方式中，步骤a中，所述化合物4与所述催化剂的质量比为1：(0.08-0.2)。

34、在本发明的一种实施方式中，步骤a中，所述反应溶剂为乙醇。

35、在本发明的一种实施方式中，步骤a中，所述化合物4与所述反应溶剂的摩尔体积比为1mmol：(2-5)ml。

36、在本发明的一种实施方式中，步骤b中所述碘化试剂为icl。

37、在本发明的一种实施方式中，步骤b包括如下过程：在溶剂和碱试剂的存在下，使icl与化合物5反应，得到化合物6；其中，所述溶剂为racooh，ra选自h或c1-c5烷基；所述碱试剂为rccoox，rc选自h或c1-c5烷基，x为k或na。

38、在本发明的一种实施方式中，所述化合物5与icl的摩尔比为1：(0.9-1.1)。

39、在本发明的一种实施方式中，所述化合物5与碱试剂的摩尔比为1：(0-1.1)。进一步，化合物5与碱试剂的摩尔比为1：(0.9-1.1)。

40、在本发明的一种实施方式中，所述化合物5与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol：(2-5)ml。

41、在本发明的一种实施方式中，步骤b具体包括：

42、分别配置化合物5分散液以及icl分散液，将所述化合物5分散液和所述icl分散液混合，形成混合液，向所述混合液中加入碱试剂，搅拌反应。

43、在本发明的一种实施方式中，所述化合物5分散液的浓度为0.5-0.6mmol/ml。

44、在本发明的一种实施方式中，所述icl分散液的浓度为1.0-1.5mmol/ml。

45、在本发明的一种实施方式中，所述化合物5分散液和所述icl分散液混合的体积比为2：1。

46、在本发明的一种实施方式中，反应结束后，加入硫代硫酸盐淬灭反应，除去溶剂，加入水和萃取剂，萃取，取有机相，浓缩干燥，即得化合物6。

47、在本发明的一种实施方式中，所述萃取剂为乙酸乙酯，所述水和萃取剂的质量比为1：(0.9-1.1)。

48、在本发明的一种实施方式中，步骤c具体包括：将化合物6加入到硫酸水溶液中，然后滴加亚硝酸钠水溶液，混匀反应，然后再加入尿酸，形成反应液；将反应液滴加到预热的淬灭液中，滴加完成后，将至室温，加入萃取剂萃取，收集有机相，浓缩。

49、在本发明的一种实施方式中，淬灭液为20wt％硫酸的水溶液。

50、在本发明的一种实施方式中，步骤d具体包括：将化合物7与碱试剂分散在有机溶剂中，控制温度为10-15℃，然后加入羟基保护试剂进行反应。

51、在本发明的一种实施方式中，羟基保护试剂pg-cl或者pg-br；pg为羟基保护基，定义同上。

52、方案b：

53、本发明提供的一种硼酸衍生物的制备方法中，包括如下步骤：

54、在烷基氯化镁和溶剂的存在下，化合物1与化合物2发生反应，形成反应液，在不足以使羟基保护剂离去的条件下后处理，纯化，得到化合物3；

55、

56、式中，pg为羟基保护基，定义同上；r为c1-c5的烷氧基；r1、r2分别独立地选自c1-c5烷基，或所述r1、r2与其相邻的原子键结成环，所述环为硼酸酯环。

57、在本发明的一种实施方式中，所述不足以使羟基保护剂离去的条件是指向反应液中加入淬灭剂，且在淬灭过程中将反应液的温度控制在25℃以下。

58、在本发明的一种实施方式中，温度具体可选0-25℃，更优选地为20-25℃。

59、方案c：

60、本发明提供的一种硼酸衍生物的制备方法中，包括如下步骤：

61、在烷基氯化镁和溶剂的存在下，化合物1与化合物2发生反应，形成反应液，向反应液中加入淬灭剂，且在淬灭过程中将反应液的温度控制在45℃-100℃，纯化，得到化合物3’；

62、

63、式中，pg为羟基保护基，定义同上；r为c1-c5的烷氧基；r1、r2分别独立地选自c1-c5烷基，或所述r1、r2与其相邻的原子键结成环，所述环为硼酸酯环。

64、在本发明的一种实施方式中，温度进一步控制在45℃-50℃。

65、发明的作用与效果

66、根据本发明所涉及的硼酸衍生物的制备方法，因为采用了烷基格氏试剂作为碱，所以本发明不仅不需要使用昂贵的钯催化剂，而且将反应时间缩到至1h，并且在收率方面有所提升。

67、进一步地，因为在淬灭反应的过程中，将温度控制在45-100℃，所以能够在后处理的过程中直接脱去以乙氧基甲基为代表的对酸敏感的羟基保护基，从而以高收率直接得到羟基无保护的硼酸衍生物。