一种同时具有I型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法和应用

本发明属于生物化学材料，具体涉及一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。化疗、手术和放疗这些传统治疗方法毒副作用大，给患者的身心带来了极大的痛苦，并且易复发。光动力疗法（pdt）和光热疗法（ptt）通过光对光敏剂的激发使其产生活性氧（ros）和热来杀死癌细胞，具有无创性、选择性好、低耐药性、局部治疗、副作用小的优势，因此在抗癌方面得到了广泛的关注。其中，i型自由基型活性氧由于低氧气浓度依赖性，相较于ⅱ型活性氧（单线态氧），对乏氧肿瘤显示出更好的治疗效果。聚集诱导发光（aie）型光敏剂在聚集状态下分子内运动受到限制，非辐射减弱，辐射增强，具有荧光增强特性，同时聚集还能提高ros产生效率，为光动力抗癌应用提供了新契机。

2、光热疗法（ptt）是光敏剂吸收一定波长的光，从基态到激发态，能量通过振动弛豫转化为热，产生的热量使生物组织的温度升高从而对癌细胞起到杀伤作用。ptt可以促进免疫细胞的激活，并且随着温度的变化，生物组织的细胞形态和生存能力都会发生变化。对于肿瘤细胞而言，当温度升高到41℃时，细胞的跨膜扩散和血流速度都会加快。在温度为41~48℃时，细胞中的蛋白质会发生聚集，从而增加细胞对放化疗的敏感性，并且这种高温超过60 min就会对细胞造成严重损伤。若温度升高至48~60℃，在短时间内也会对细胞造成不可逆的损伤，如蛋白质变性、dna受损等。而肿瘤组织由于存在供血差的特点，导致肿瘤组织对热的耐受性会比正常组织差，这是ptt治疗癌症的基础。

3、由于ptt具有与pdt相似的光激发特点，因此被广泛应用于与pdt作用相结合来克服单一pdt抗癌的局限性。ptt过程中产生的热量不仅能够引起癌细胞的凋亡，还能使肿瘤内血流量提高，为pdt过程提供更多的氧气。此外，pdt过程产生的ros可以抑制热休克蛋白的生成，有助于ptt更好的发挥作用。

4、目前，同时具有高效ros产生能力和光热转换效率的新型aie光敏剂报道相对较少。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法和应用，本发明提供的光敏剂同时具有aie性质、大斯托克斯位移，强的ros和光热产生能力。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂，具有式i所示结构；

4、式i；

5、所述式i中的r为：或，中的x为o、s或se。

6、优选的，具有式i-1或式i-2所示结构：

7、式i-1；

8、式i-2。

9、本发明提供了上述技术方案所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂的制备方法，包括以下步骤：

10、将式ii所示结构的化合物、式iii所示结构的化合物、哌啶和有机溶剂混合进行脑文格反应，得到具有式i所示结构的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂；

11、式ii，r-cho式iii；式iii中r为：或，中的x为o、s或se。

12、优选的，式iii所示结构化合物中的r为时，式iii所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

13、将式iv所示结构的化合物、二苯胺、pd(dba)3、四氟硼酸三叔丁基磷、叔丁醇钠和有机溶剂混合进行第一取代反应，得到具有式v所示结构的化合物；

14、式iv；v；式iv和式v中：x为o、s或se；

15、将式v所示结构的化合物、三氯氧磷和有机溶剂混合进行第二取代反应，得到r为的式iii所示结构的化合物。

16、优选的，所述式iv所示结构的化合物、二苯胺、pd(dba)3、四氟硼酸三叔丁基磷和叔丁醇钠的摩尔比为1.2:1:0.03:1.2:1.2；所述第一取代反应的温度为110 ℃；所述第一取代的时间为15 h。

17、优选的，所述式v所示结构的化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1.1；所述第二取代反应的温度为室温；所述第二取代的时间为10 h。

18、优选的，所述式iii所示结构的化合物、式ii所示结构的化合物和哌啶的摩尔比为1:1:1；所述脑文格反应的温度为40~70 ℃；所述脑文格反应的时间为12~24 h。

19、本发明提供了上述技术方案所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂在制备抗肿瘤药物或制备抗肿瘤诊断试剂中的应用。

20、本发明提供了上述技术方案所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂在非治疗目的的癌细胞成像中的应用。

21、本发明提供了一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂水分散纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：

22、将上述技术方案所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂、包覆剂和有机溶剂混合，得到混合液；

23、将所述混合液与水混合，进行超声共沉淀，得到同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂水分散纳米颗粒。

24、本发明提供了一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂，具有式i所示结构。本发明提供的aie型光敏剂的分子结构中存在π电子给体受体(d-a)相互作用，其中r基团为电子给体，有利于光敏剂的吸收和发射波长发生红移，增加对生物组织的穿透深度，降低对生物组织的光损伤；而且，本发明提供的光敏剂具有aie性质，在聚集状态下aie分子内运动受到限制，非辐射减弱，辐射增强，使其具有荧光增强的特性，同时，本发明提供的光敏剂具有较强的ros和光热产生能力。由实施例的结果表明，式i所示结构的光敏剂有望将近红外荧光成像用于光动力光热协同抗癌。

25、本发明还提供了上述技术方案所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂的制备方法，制备方法步骤少，容易操作，适宜工业生产。

技术特征：

1.一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂，其特征在于，具有式i所示结构；

2.根据权利要求1所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂，其特征在于，具有式i-1或式i-2所示结构：

3.权利要求1或2所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式iii所示结构化合物中的r为时，式iii所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式iv所示结构的化合物、二苯胺、pd(dba)3、四氟硼酸三叔丁基磷和叔丁醇钠的摩尔比为1.2:1:0.03:1.2:1.2；所述第一取代反应的温度为110 ℃；所述第一取代的时间为15 h。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式v所示结构的化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1.1；所述第二取代反应的温度为室温；所述第二取代的时间为10 h。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式iii所示结构的化合物、式ii所示结构的化合物和哌啶的摩尔比为1:1:1；所述脑文格反应的温度为40~70 ℃；所述脑文格反应的时间为12~24 h。

8.权利要求1或2所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂或权利要求3~7任意一项所述制备方法制备得到的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂在制备抗肿瘤药物或制备抗肿瘤诊断试剂中的应用。

9.权利要求1或2所述的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂或权利要求3~6任意一项所述制备方法制备得到的同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂在非治疗目的的癌细胞成像中的应用。

10.一种同时具有i型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂水分散纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

技术总结
本发明属于生物化学材料技术领域，具体涉及一种同时具有I型活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光（AIE）型光敏剂及其制备方法和应用。本发明提供的同时具有I型活性氧和光热产生能力的AIE型光敏剂，具有式I所示结构。本发明提供的AIE型光敏剂，具有大斯托克斯位移，位于近红外一区（NIR‑I）的发射，有利于穿透深层生物组织，降低对生物组织的光损伤；同时，本发明提供的AIE型光敏剂具有较强的ROS和光热产生能力。由实施例的结果表明，式I所示结构的光敏剂有望用作近红外荧光介导的PDT/PTT协同治疗。

技术研发人员：王建国,姜国玉
受保护的技术使用者：内蒙古大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15