一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物结晶，更具体地，涉及一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法。

背景技术：

1、盐酸伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，1990年在美国上市。临床上常用于治疗白血病特别是急性骨髓系白血病(aml)。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星插入nda从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶ii相互作用而进一步干扰核酸合成。目前盐酸伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗aml的首选方案。

2、盐酸伊达比星的结构式如下式所示：

3、

4、目前，现有技术中公开了盐酸伊达比星的多种晶型。

5、公开号为pl195417b1的专利文献中公开了盐酸伊达比星晶型i，并给出了获得该晶型i的方法是由甲醇与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星，用异丙醇洗涤所得的晶体并接着再次由水与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星。

6、公开号为cn103906757a的专利文献中公开了采用1-丁醇、2-丁醇或1-戊醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂制备的得到盐酸伊达比星晶型ii。

7、公开号为cn 111094313a的专利文献中公开了将将盐酸伊达比星粗品溶解于无水甲醇中，然后加入乙酸乙酯析晶，得到盐酸伊达比星一水合物的晶型iii，该晶型iii的xrd图如附图10所示。

8、研究发现，上述晶型i、晶型ii和晶型iii均存在高温下稳定性不佳、易发生降解的问题。因此，有必要研发一种新的更稳定的盐酸伊达比星晶型。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的的主要目的在于提供一种新的盐酸伊达比星晶型，本文简称为晶型iv，本发明提供的晶型iv在高温条件下杂质稳定无变化，化学稳定性高，更有利于原料药的存储。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种盐酸伊达比星晶型，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的x射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰。

4、优选的，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的x射线粉末衍射图还在12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.2±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、21.6±0.2°中的1处、或2处具有特征峰。

5、优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图1、图4和图7任一所示的x射线粉末衍射图谱。

6、优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图2、图5、图8任一所示的dsc图谱。

7、优选的，所述盐酸伊达比星晶型在60℃～90℃处有一个吸热峰，同上还在170℃～185℃的温度处有两个吸热峰。

8、优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图3、图6、图9任一所示的tga图谱。

9、本发明的目的之二在于提供上述盐酸伊达比星晶型的制备方法，包括将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；

10、其中，滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量<0.1％。

11、优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：(20～30)ml；更优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：28ml。

12、优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：(80～100)ml；更优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：90ml。

13、优选的，所述盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中时的反应温度为20～30℃；滴加所述异丙醚时的反应温度为20～30℃。

14、优选的，所述干燥温度为40～50℃，干燥时间为20～30h。

15、为减少产品杂质，同时保证产品收率，在将盐酸伊达比星粗品溶解在甲醇中后，进行过滤处理，同时用甲醇润洗溶解装置和过滤装置，合并润洗液和滤液得到中间液；再在中间液中进行异丙醚的滴加；其中，所述盐酸伊达比星粗品与用于润洗的甲醇的质量体积比为1g：(1～5)ml，优选为1g：2ml。

16、进一步的，还包括在所述异丙醚滴加完成后，将过滤得到的固体用异丙醚漂洗，所述盐酸伊达比星粗品与用于漂洗的异丙醚的质量体积比为1g：(3～8)ml；优选为1g：5ml。

17、本发明的目的还在于提供上述任一盐酸伊达比星晶型在用于制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用；所述肿瘤疾病包括急性骨髓粒细胞白血病和急性淋巴性白血病。

18、本发明与现有技术相比，具有以下优点：

19、本发明提供了一种新的盐酸伊达比星晶型，通过xrd图可以看到，本发明提供的盐酸伊达比星晶型iv不同于现有技术中已经公开的晶型。同时本发明提供的盐酸伊达比星晶型iv在高温下具有更好的化学稳定性，有利于存储，保证其药效；且生产工艺简单，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的x射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的x射线粉末衍射图还在12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.2±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、21.6±0.2°中的1处、或2处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型具有如图1至图3任一所示的x射线粉末衍射图谱。

4.一种制备权利要求1-3任一所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，包括将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；

5.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：(20～30)ml。

6.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：(80～100)ml。

7.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中时的反应温度为20～30℃；滴加所述异丙醚时的反应温度为20～30℃。

8.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述干燥温度为40～50℃，干燥时间为20～30h。

9.权利要求1～3任一所述盐酸伊达比星晶型在用于制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括急性骨髓粒细胞白血病和急性淋巴性白血病。

技术总结
本发明公开了一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法，属于药物结晶技术领域；该盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰；所述盐酸伊达比星晶型的制备方法，将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；其中，滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量<0.1％。本发明提供的盐酸伊达比星晶型在高温下具有更好的化学稳定性，有利于存储，保证其药效；且生产工艺简单，有利于工业化生产。

技术研发人员：刘洪斌,吴宏洲,时彬,景林涛,曾勇
受保护的技术使用者：浙江亚瑟医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25