本发明涉及一种制备具有5-ht4受体激动剂活性的二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法。本发明还涉及二氨基嘧啶衍生物的盐酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术：
1、下式1的二氨基嘧啶衍生物的化学名称为(s)-n-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)具有5-ht4受体激动剂的功能，因此可有效地用于预防或治疗胃肠道运动功能障碍，胃肠道运动功能障碍是胃肠道疾病中的一种，例如胃食管反流病(gerd)、便秘、肠易激综合征(ibs)、消化不良、术后肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、肠假性梗阻、药物诱导的延迟转运或糖尿病性胃张力缺乏(wo 2012/115480)。
2、<式1>
3、
4、wo 2012/115480中公开了制备式1的化合物的方法。具体地，如以下反应方案1所示，制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括使式(i)化合物与pocl3反应以制备式(ii)的化合物；使式(ii)的化合物与式(iii)的化合物在碱的存在下反应以制备式(iv)的化合物；使式(iv)的化合物与式(v)的化合物反应以制备式1的化合物；以及任选地将式1的化合物转化为其药学上可接受的盐。
5、<反应方案1>
6、
7、在反应方案1的方法中，通过与过量的pocl3在100℃以上的高温下进行反应来制备式(ii)的化合物，因而产生高含量的杂质。因此，为了除去杂质，所述反应需要使用不适合工业批量生产的柱色谱法进行纯化步骤。并且，式(ii)的化合物以油的形式获得；且在室温下容易分解，因而造成稳定性问题，即稳定性低。
8、特别地，由于式(ii)的化合物具有两个反应性位点(即，嘧啶环的2位和4位)，所以产生了大量的式(iii)的化合物与嘧啶环的2位结合的结构异构杂质(structuralisomeric impurity)。因此，式(ⅱ)的化合物与式(ⅲ)的化合物的反应显示出非常低的约55-60％的产率，并导致结构异构杂质残留在最终产物(即式1的化合物)中的问题。
9、并且，在式(iv)的化合物与式(v)的化合物的反应中，已知式(v)的化合物为具有遗传毒性的物质。因此，为了避免式(v)的化合物残留在最终产物(即式1的化合物)中，存在使用不适合工业批量生产的柱色谱法进行纯化步骤的问题。
10、另外，wo2012/115480公开了将式1的化合物转化为其盐酸盐的步骤。转化步骤包括使式1的化合物与盐酸在乙酸乙酯中反应，在室温下搅拌1小时，然后过滤产物。本发明人已经发现，通过所述方法获得的式1的化合物的盐酸盐为无定形形式，并且导致了在室温下储存时大量产生脱乙酰化杂质的问题。
技术实现思路
1、技术问题
2、为了开发能够解决制备式1的化合物或酸加成盐的现有技术方法的问题的新方法，本发明人进行了各种研究。特别是，本发明人进行了各种研究以开发避免使用式(ii)的化合物，即不稳定、难以处理并导致形成结构异构杂质的中间体，的新方法。结果，本发明人开发了一种新方法，该方法包括由取代的苯基胍衍生物或其盐形成嘧啶环，活化该嘧啶环以制备新型中间体，并使该新型中间体与(s)-3-乙酰氨基吡咯烷反应。已经发现，所述方法可以解决现有技术方法的问题，并且适合于工业批量生产。
3、此外，本发明人已经分离出式1的化合物的盐酸盐的新的晶型，并且发现与根据现有技术的无定形形式相比，所述晶型显示出非常优异的稳定性。
4、因此，本发明的目的是提供一种制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的方法，该方法包括使用一种新型中间体。
5、并且，本发明的另一个目的是提供该新型中间体及其制备方法。
6、而且，本发明的又一个目的是提供式1的化合物的盐酸盐的晶型及其制备方法。
7、技术方案
8、根据本发明的一个方面，提供了一种制备式1的化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括(a)使式2的化合物或其盐与(s)-3-乙酰氨基吡咯烷反应以制备式1的化合物；和任选地(b)使式1的化合物与酸反应以制备式1的化合物的酸加成盐：
9、<式1>
10、
11、<式2>
12、
13、其中，r1为c1-c3烷基基团，或为任选地被选自卤素、c1-c3烷基和氰基中的一个或多个取代基取代的苯基基团。
14、根据本发明的另一方面，提供了一种式2的化合物或其盐：
15、<式2>
16、
17、其中，r1与以上所定义的相同。
18、根据本发明的又一方面，提供了一种制备式2的化合物或其盐的方法，该方法包括：(i)使式5的化合物或其盐与3-氧代己酸甲酯反应以制备式4的化合物；(ii)使式4的化合物与r1-磺酰卤反应以制备式2的化合物；和任选地(iii)将式2的化合物转化为它的盐：
19、<式4>
20、
21、<式5>
22、
23、根据本发明的另一方面，提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型a，其xrpd图谱在7.4°、9.1°、12.0°、12.5°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、18.3°、19.1°、24.6°、25.3°和26.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。
24、<式1>
25、
26、根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型a的方法，该方法包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸获得的反应混合物回流；(q)冷却从步骤(p)中获得的反应混合物以形成沉淀；和(r)分离出步骤(q)的沉淀。
27、根据本发明的另一方面，提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型b，其xrpd图谱在7.3°、8.8°、11.8°、12.5°、13.2°、13.6°、14.5°、17.7°、18.6°、19.6°、22.0°、24.9°、25.2°和25.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
28、<式1>
29、
30、根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型b的方法，该方法包括将式1的化合物的盐酸盐的晶型a暴露于40％以上的相对湿度条件，以将其水分含量控制至约3.5％以上。
31、发明的有益效果
32、本发明的方法是通过使用一种新型的中间体，即由取代的苯基胍衍生物或其盐获得的式2的化合物或其盐而进行的。因此，本发明的方法可以避免使用式(ii)的化合物，即不稳定、难以处理并导致形成结构异构杂质的中间体。并且，本发明的方法可以以高的收率和纯度提供式1的化合物或其酸加成盐，并且适用于工业批量生产。另外，与根据现有技术的无定形形式相比，式1的化合物的盐酸盐的新晶型，即晶型a和晶型b，表现出非常优异的稳定性。