一种来那度胺糖肽类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种来那度胺糖肽类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、来那度胺(lenalidomide/revlimid)是由celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的新型免疫调节剂。来那度胺是沙利度胺的衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，而且几乎无神经毒性和致畸性。在体内，来那度胺通过抑制骨髓基质细胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫调节活性，直接或间接诱导肿瘤细胞的凋亡。在分子水平上，来那度胺已被证明与泛素e3连接酶相互作用并靶向该酶降解ikaros转录因子ikzf1和ikzf3。来那度胺已经被应用于多种恶性肿瘤疾病的治疗，其衍生物也被医药学者广泛研究。

2、专利cn111808078a提供了一种抑制ido1活性的来那度胺衍生物及其制备方法和应用，该专利将靛玉红分子和来那度胺及其类似物分子连接起来，最终得到的来那度胺衍生物具有抑制ido1活性的作用，且对ido1的抑制活性明显优于靛玉红、来那度胺和泊马度胺。

3、专利cn107698484a提供了一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用，该专利中所制备的来那度胺衍生物具有明显的抗炎作用和明显的抗癌作用，可用于制备防和/或治疗炎症的药物、预防和/或治疗癌症的药物以及抑制癌细胞增殖的药物。

4、目前尚未发现来那度胺与糖肽相结合的报道。

技术实现思路

1、基于上述问题，本发明提供了一种来那度胺糖肽类化合物及其制备方法和应用。

2、为了实现本发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种来那度胺糖肽类化合物，所述化合物结构通式如下：

4、

5、式ⅰ中，pp表示为多肽，是相同或不同的2～50个氨基酸残基形成的肽链；

6、多肽前端的α-氨基与葡萄糖骨架上的6号碳连接。

7、优选地，所述化合物i结构式为i-2或i-4：

8、

9、第二方面，本发明提供了上述来那度胺糖肽类化合物的制备方法，合成路线如下：

10、

11、具体合成方法如下：

12、(1)将来那度胺加入二氯甲烷中搅拌降温，低温加入化合物ii和氯化亚锡，反应完毕后，水洗，过滤，干燥，得到化合物iii；

13、(2)将化合物iii溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入化合物iv，于20～25℃保温完毕后，倒入水中搅拌析出固体，过滤，干燥，得到化合物v；

14、(3)将化合物v溶于乙醇，低温滴加碱溶液，保温至反应完毕，调节ph，析出固体，搅拌，过滤，干燥，得到化合物i。

15、优选地，所述步骤(1)中，以摩尔比计，来那度胺：化合物ii：氯化亚锡＝1：1.1～1.3：1.05～1.15；以质量比计，来那度胺：二氯甲烷＝1：15；温度为-5～5℃。

16、优选地，所述步骤(2)中，以摩尔比计，化合物iii：化合物iv＝1：1.05～1.15；以质量比计，化合物ii：n,n-二甲基甲酰胺：水＝1：5～6：3；反应时间5～6h。

17、优选地，所述步骤(3)中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；所述ph＝6；以质量比计，化合物v：氢氧化钠水溶液：乙醇＝1：2～2.5：5；温度为0～10℃；更优选地，所述氢氧化钠水溶液质量分数为10％。

18、优选地，所述化合物ii是通过以下路线合成的：

19、

20、具体合成方法如下：

21、(1)将化合物vi溶于四氢呋喃中，降温至0～5℃，分批加入四氢铝锂，反应完毕后，滴加水淬灭，再加入二氯甲烷，洗涤，干燥，于20～25℃滴加三甲基氯硅烷，反应完毕得化合物vii；

22、(2)将化合物vii溶于甲醇中，加入钯炭催化剂，于20～25℃进行加氢反应，反应完毕后过滤，滤液中加入碘，于20～25℃反应完毕后，分批加入硫代硫酸钠，过滤，滤液浓缩干燥得式化合物viii；

23、(3)将化合物viii溶于乙酸中，滴加乙酰氯，于20～25℃反应完毕后，倒入冰水中搅拌析出固体，过滤，干燥得化合物ii。

24、优选地，以摩尔比计，化合物vi：四氢铝锂：三甲基氯硅烷：碘：乙酰氯＝1：1.1～1.3：1.1～1.3：1.0～1.2：1.0～1.2；以质量比计，化合物vi：四氢呋喃：水：二氯甲烷：甲醇：乙酸：冰水＝1：5：5：0.2：5：5：15。

25、第三方面，本发明提供了上述来那度胺糖肽类化合物在制备抗her2肿瘤药物中的应用。

26、具体地，所述肿瘤为乳腺癌或者胃癌。

27、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

28、(1)本发明提供了一种来那度胺糖肽类化合物，来那度胺引入糖肽基团后，形成了来那度胺糖肽类化合物，由于其结构式中含有亲水和疏水的两性功能基团，来那度胺糖肽类化合物的脂溶性和水溶性相对平衡，因此来那度胺糖肽类化合物与来那度胺相比，更有利于人体的吸收和代谢；

29、(2)本发明首次实现了来那度胺与糖肽的偶联，提供了一种操作简单、收率和纯度较高的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，经实验研究发现，本发明制得的来那度胺糖肽类化合物可与γδt细胞偶联，大大增强γδt细胞对病变细胞的杀伤性；可与抗体药物偶联，从而进一步增加偶联细胞的靶向性；基于新药开发的途径，有望找到一种新的抗癌靶向药物，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种来那度胺糖肽类化合物，其特征在于，所述化合物结构通式如下：

2.根据权利要求1所述的来那度胺糖肽类化合物，其特征在于，所述化合物i结构式为i-2或i-4：

3.权利要求1或2所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

4.根据权利要求3所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以摩尔比计，来那度胺：化合物ii：氯化亚锡＝1：1.1～1.3：1.05～1.15；以质量比计，来那度胺：二氯甲烷＝1：15；温度为-5～5℃。

5.根据权利要求3所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，以摩尔比计，化合物iii：化合物iv＝1：1.05～1.15；以质量比计，化合物ii：n,n-二甲基甲酰胺：水＝1：5～6：3；反应时间5～6h。

6.根据权利要求3所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液；所述ph＝6；以质量比计，化合物v：氢氧化钠水溶液：乙醇＝1：2～2.5：5；温度为0～10℃。

7.根据权利要求3所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物ii是通过以下路线合成的：

8.根据权利要求7所述的来那度胺糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，化合物vi：四氢铝锂：三甲基氯硅烷：碘：乙酰氯＝1：1.1～1.3：1.1～1.3：1.0～1.2：1.0～1.2；以质量比计，化合物vi：四氢呋喃：水：二氯甲烷：甲醇：乙酸：冰水＝1：5：5：1：5：5：15。

9.权利要求1或2所述的来那度胺糖肽类化合物在制备抗her2肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或者胃癌。

技术总结
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种来那度胺糖肽类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的来那度胺糖肽类化合物更有利于人体的吸收和代谢；经实验研究发现，本发明制得的来那度胺糖肽类化合物可与γδT细胞偶联，大大增强γδT细胞对病变细胞的杀伤性，可与抗体药物偶联，从而进一步增加偶联细胞的靶向性；基于新药开发的途径，有望找到一种新的抗癌靶向药物，具有良好的应用前景。

技术研发人员：张新学,王五普,何学松,邓兆群,刘性博,高磊磊,李占江
受保护的技术使用者：深圳轩鸿生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25