一种巨噬细胞抑制性多肽Pep242及应用

本发明涉及多肽设计、药物筛选开发领域，尤其是涉及一种巨噬细胞抑制性多肽pep242及应用。

背景技术：

1、细胞因子风暴(cytokine storm，cs)是一种全身性过度免疫反应，表现为免疫细胞过度激活并释放大量细胞因子，体液中多种细胞因子如gm-csf、il-1α、il-6等迅速大量产生，其临床特点表现为全身炎症、高铁蛋白血症、血流动力学不稳定、急性呼吸窘迫综合症和多器官功能衰竭，致死率极高。由细胞因子风暴导致的疾病包括细胞因子风暴综合症(cytokine storm syndrome，css)和细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome，crs)。其中，css的发病原因主要是新型冠状病毒/sars-cov-2、流感病毒等感染及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/hlh等自身免疫性疾病；crs的发病原因是医源性肿瘤免疫治疗如：car-t疗法和免疫检查点抑制剂等。尽管car-t治疗等免疫疗法在肿瘤治疗中展现出其良好的临床应用前景，但t细胞异常分泌的细胞因子即细胞因子风暴对进一步治疗带来了极大的瓶颈问题。

2、目前，临床治疗细胞因子风暴最常用、最有效的药物是糖皮质激素，但糖皮质激素发挥抗炎作用的同时也抑制免疫反应和人体免疫系统对新型冠状病毒/sars-cov-2的清除，增加患者的死亡率和继发感染率，有较大副作用。细胞因子il-6受体单抗—托珠单抗(tocilizumab)是临床治疗细胞因子风暴的重要选择，但其只针对il-6一个细胞因子，其治疗效果有限，疗效仍需进一步临床试验验证(新型冠状病毒引起的细胞因子风暴及其药物治疗.中国药学杂志，55(5)，pages333–336(2020))。

3、靶向新型冠状病毒/sars-cov-2s蛋白受体—血管紧张素转换酶2(ace2)的拮抗剂正处于临床试验阶段，该抑制剂通过拮抗sars-cov-2与ace2的结合而阻断对靶细胞的感染，从而抑制细胞因子风暴(angiotensin-converting enzyme 2—at the heart of thecovid-19pandemic.cell，186(5)，pages906–922(2023))。研究发现，sars-cov-2可以通过数量有限的ace2进入肺部巨噬细胞，也可以在抗体的帮助下通过细胞表面fcγ受体感染单核/巨噬细胞，并释放大量细胞因子，诱发过度炎症反应，导致细胞因子风暴css(fcγr-mediated sars-cov-2infection of monocytes activates inflammation.nature，606，pages576–584(2022))。综合上述，临床治疗细胞因子风暴尚无特异性治疗手段，急需新型靶点药物。

4、menin是多发性内分泌肿瘤ⅰ型综合症的致病基因men1(小鼠为men1)编码的蛋白质。本发明证实menin与组蛋白甲基转移酶setd2相互作用介导的h3k36me3共价修饰对维持gm-csf转录及其调控的巨噬细胞的成熟、分化及激活等生物学性状所关键。作为主要的吞噬细胞，肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage，am)是肺泡的一线防御者，对肺发育、表面活性物质稳态和病原体清除至关重要。肺泡巨噬细胞异常激活引起一系列肺部临床表现，如新型冠状病毒sars-cov-2、流感病毒感染时异常激活的巨噬细胞等通过过量表达gm-csf、il-1α、il-6等多种细胞因子引起严重的急性呼吸综合征。

技术实现思路

1、本发明的第一目的提供一种巨噬细胞抑制性多肽pep242。

2、本发明的第二目的在于提供所述巨噬细胞抑制性多肽pep242的应用。

3、所述巨噬细胞抑制性多肽pep242的氨基酸序列为drkmevafmvcainpsid，该序列基于menin/setd2相互作用的关键位点—menin的第242位氨基酸a，由线性氨基酸(d)、α螺旋(drkmevafmvca)及线性(inpsid)多肽组成。

4、利用本发明提供的pep242多肽有效抑制menin/setd2相互作用、setd2的染色质靶向招募及h3k36m3修饰，进而抑制gm-csf表达及巨噬细胞异常激活，其证据为观察到pep242显著抑制新冠病毒的s-蛋白激活的巨噬细胞gm-csf、il-1α、il-6等细胞因子异常表达；pep242显著抑制细菌脂多糖(lps)激活的淋巴细胞gm-csf、il-6、il-1β等细胞因子异常表达；在体水平，pep242也可以明显抑制细菌脂多糖(lps)诱导的巨噬细胞细胞因子表达升高。

5、所述巨噬细胞抑制性多肽pep242可在制备抑制巨噬细胞异常激活引起的细胞因子风暴综合症相关药物中应用。

6、所述巨噬细胞抑制性多肽pep242可在制备治疗淋巴细胞过度激活的细胞因子释放综合症相关药物中应用。

7、本发明提供的pep242展现出其在免疫细胞异常激活引起的细胞因子风暴相关疾病治疗中的应用前景，具有靶点明确、作用特异、广泛抑制多种炎症因子等显著优点。

8、与现有技术相比，本发明的优点如下：

9、本发明的研究基础是menin/setd2复合物通过h3k36m3修饰调控巨噬细胞成熟、分化、激活和吞噬功能的表观遗传学分子机制，因此竞争性抑制menin与setd2相互作用的多肽pep242的设计分子靶向性强，作用机制明确，作用效果明显。pep242通过特异性拮抗menin与setd2相互作用，对病原体引起的细胞因子风暴相关疾病css和crs具有显著的潜在治疗效果。

技术特征：

1.一种巨噬细胞抑制性多肽pep242，其特征在于其氨基酸序列为drkmevafmvcainpsid。

2.如权利要求1所述一种巨噬细胞抑制性多肽pep242在制备抑制巨噬细胞异常激活引起的细胞因子风暴综合症相关药物中应用。

3.如权利要求1所述一种巨噬细胞抑制性多肽pep242在制备治疗淋巴细胞过度激活的细胞因子释放综合症相关药物中应用。

技术总结
一种巨噬细胞抑制性多肽Pep242及应用，涉及多肽设计、药物筛选开发领域。巨噬细胞抑制性多肽Pep242氨基酸序列为DRKMEVAFMVCAINPSID，该序列基于menin/SETD2相互作用的关键位点—menin的第242位氨基酸A，由线性氨基酸(D)、α螺旋(RKMEVAFMVCA)及线性(INPSID)多肽组成。可在制备抑制巨噬细胞异常激活引起的细胞因子风暴综合症相关药物、制备治疗淋巴细胞过度激活的细胞因子释放综合症相关药物中应用。特异性阻断menin/SETD2相互作用的多肽Pep242可特异性抑制免疫细胞异常激活及细胞因子的过度表达，靶点明确、高效特异、广泛抑制多种炎症因子。

技术研发人员：金光辉,朱兴文,徐斌,马杰
受保护的技术使用者：厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15