硫酸氢氯吡格雷的纯化方法与流程

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，尤其涉及一种纯化高效、产品质优的硫酸氢氯吡格雷的纯化方法。

背景技术：

1、硫酸氢氯吡格雷是一种常见的抗血小板聚集药物，其能够抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，可有效预防血栓形成。

2、

3、成熟的硫酸氢氯吡格雷的合成路线如下：

4、

5、上述硫酸氢氯吡格雷的合成工艺通常会引入多种杂质，尤其是氯吡格雷羟甲基杂质(式1)、氯吡格雷氮甲基杂质(式2)和双取代杂质(式3)难于去除，影响硫酸氢氯吡格雷药品的质量安全性。

6、

7、cn106478657公开了一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，该方法仅能清除特定杂质，并不能全面清除多种杂质，并且针对特定杂质的清除效果一般，其余多种杂质的清除效果较差。对于不同品质的硫酸氢氯吡格雷的纯化效果有限，并不具有普适性。同时该专利精制方法采用简单的溶剂升温溶解降温结晶操作，操作温度偏高，硫酸氢氯吡格雷中含有的硫酸会破坏产品，使产品颜色发黄，长期稳定性较差。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在提供一种纯化高效、质量可控的硫酸氢氯吡格雷的纯化方法。

2、技术方案：本发明所述的硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，包含以下步骤：

3、(1)将硫酸氢氯吡格雷粗品解盐，然后经溶剂一萃取、分离，得到有机相一；

4、(2)将有机相一与羟基保护剂、碱一混合，进行反应；

5、(3)经碱二淬灭反应、分离，得到有机相二，然后浓缩至干；

6、(4)将浓缩物与溶剂二、水混合溶解，经成盐、析晶、分离、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷精品。

7、本发明方法的纯化原理如下：

8、1、通过步骤(1)的萃取分离去除了盐、水溶性有机杂质；

9、2、通过步骤(2)的羟基保护过程和步骤(4)的精制过程去除氯吡格雷羟甲基杂质(式1)；

10、3、通过步骤(4)的精制过程去除氯吡格雷氮甲基杂(式2)和双取代杂质(式3)等其他杂质。

11、所述纯化方法各步骤的具体操作如下：

12、(1)将硫酸氢氯吡格雷粗品与水、溶剂一混合，加碱解盐，分离得到含有氯吡格雷的有机相一；

13、(2)控温下将有机相一与碱一、羟基保护剂混合反应；

14、(3)反应物中加入碱二淬灭反应，分离得到有机相二，有机层二浓缩至干，得到氯吡格雷；

15、(4)氯吡格雷中加入溶剂二和水，搅拌溶清，冷却下加入浓硫酸成盐，控温下析晶，分离结晶，干燥得到硫酸氢氯吡格雷精品。

16、优选，步骤(1)中所述的解盐调节的ph值为6～8，采用5％～25％质量浓度的碳酸钠溶液，更优选为10％质量浓度的碳酸钠溶液。

17、优选，步骤(1)中所述的溶剂一选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、氯苯、正丁醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚，进一步优选为二氯甲烷、乙酸乙酯，更优选为二氯甲烷。溶剂一与硫酸氢氯吡格雷粗品的质量比为3∶1，水与硫酸氢氯吡格雷粗品的质量比为2∶1。

18、优选，步骤(2)中所述的羟基保护剂选自乙酰氯、乙酸酐、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、溴苄、氯苄，进一步优选为乙酸酐、乙酰氯，更优选为乙酰氯。羟基保护剂与硫酸氢氯吡格雷粗品的摩尔比为0.1∶1。

19、优选，步骤(2)中所述的碱一选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉，进一步优选为三乙胺、吡啶，更优选为三乙胺。碱一与羟基保护剂的摩尔比为0.2∶1。

20、优选，步骤(2)中的所述反应温度为15～25℃，具体选自15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，具体还可选自15℃±0.5℃、16℃±0.5℃、17℃±0.5℃、18℃±0.5℃、19℃±0.5℃、20℃±0.5℃、21℃±0.5℃、22℃±0.5℃、23℃±0.5℃、24℃±0.5℃、25℃±0.5℃。

21、优选，步骤(3)中所述的碱二选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水，进一步优选为碳酸钠、氢氧化钠，更优选为碳酸钠。具体采用5％-25％质量浓度的碳酸钠溶液，更优选为10％质量浓度的碳酸钠溶液。碱二与羟基保护剂的摩尔比为3∶1。

22、优选，步骤(3)中的所述浓缩至干为几乎没有馏分被蒸出。

23、优选，步骤(4)中所述的溶剂二选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚，进一步优选自正丁醇、丙酮、仲丁醇，更优选为正丁醇。

24、优选，步骤(4)中所述的浓缩物与水的质量比为10∶1～50∶1，进一步优选为10∶1～20∶1，具体选自10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1，更优选为20∶1。

25、优选，步骤(4)中所述的浓缩物与溶剂二的质量比为1∶10～1∶5，具体选自1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5，更优选为1∶8。

26、优选，步骤(4)中所述析晶的温度为-5～35℃，更优选为10～20℃，具体选自10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，具体还可选自10℃±0.5℃、11℃±0.5℃、12℃±0.5℃、13℃±0.5℃、14℃±0.5℃、15℃±0.5℃、16℃±0.5℃、17℃±0.5℃、18℃±0.5℃、19℃±0.5℃、20℃±0.5℃。

27、优选，步骤(4)中的所述成盐温度为不超过20℃，更优选为15～20℃，具体选自具体选自15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，具体还可选自15℃±0.5℃、16℃±0.5℃、17℃±0.5℃、18℃±0.5℃、19℃±0.5℃、20℃±0.5℃。

28、所述方法中的两相分离包含静态分离和动态分离，静态分离例如为塔釜中的静置分离，动态分离为聚结器中的动态分离。所述方法中的干燥包含常压干燥、真空干燥、惰性气体干燥、沸腾干燥、冷冻干燥。

29、经过上述纯化方法得到的硫酸氢氯吡格雷精品可进一步选择进行洗涤、打浆、过滤、离心、干燥等处理，其中干燥包含常压干燥、真空干燥、惰性气体干燥、沸腾干燥、冷冻干燥。

30、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

31、1、可高效去除多种顽固杂质及其他杂质，产品纯度最优达到99.9％，特定单杂最优小于0.05％，显著提升产品质量安全性；

32、2、操作便捷高效，无需特殊设备、试剂和条件，安全环保，适合适于规模化放大制备。