一种含磺酰胺单元的苯并[b]噻吩衍生物、其制备方法及应用

本发明涉及化工与农药领域，具体来说涉及含磺酰胺单元的苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法，及该含磺酰胺单元的苯并[b]噻吩衍生物用作防治马铃薯y病毒等植物病毒病药物上的应用。

背景技术：

1、植物病毒病作为世界级的植保难题，素有“植物癌症”之称。植物病毒病作为第二大类植物性病害，在全球范围内每年造成的经济损失可达150亿美元以上。其中，马铃薯y病毒由于其专化性强、危害大、较难防治等特点，目前已成为危害马铃薯、黄瓜、番茄等多种作物最严重的植物病原体，严重影响了我国的粮食安全。在实际生产种植中，作物一旦感染该病毒严重便可导致减产80％以上，进而出现绝产绝收。近年来，植物保护工作者进行了大量的抗病毒药剂的开发，其中代表性的抗植物病毒剂有病毒唑、宁南霉素、盐酸吗啉胍、香菇类蛋白多糖和氨基寡糖素等，但这类药剂在田间应用过程中由于药害、易产生抗药性、持效期短，防效低、成本高等问题的存在，应用中受到诸多限制，无法大面积推广。

2、苯并[b]噻吩骨架作为药物发现的优势结构之一，具有相当广泛的生物活性与药理活性，可以起到抗病毒、抗菌、抗癌、抗炎等作用，一直是药物发现及创新中最重要的先导结构之一，是新药研究的热点。近年来，苯并[b]噻吩类衍生物在抗病毒活性研究方面应用广泛。在医药领域上，苯并[b]噻吩类衍生物具有广泛的抗艾滋病病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒和流感病毒等活性。在农药领域，以苯并[b]噻吩及其相关电子等排体系列衍生物被报道具有优异的抗烟草花叶病毒和番茄斑萎病毒活性。

3、2001年，krasutsky等(krasutsky，a.；tada，h.；cho,h.；hamilton，h.w.；weber，p.c.；gogliotti，r.d.；nakamura,t.diazepinoes as antiviral agents[p].us2004116410a1,2004.)合成并报道了一系列苯并[b]噻吩并二氮卓酮类衍生物，并通过“avus”筛选方法评估了化合物治疗和预防疱疹病毒感染活性，活性筛选结果表明化合物的ec50值为0.002nm，活性显著优于对照商品药剂阿昔洛韦(ec50＝1.0nm)。

4、2013年，本技术人团队胡德禹等(zhang,p.；tang,c.；chen,z.；wang,b.；wang,x.；jin,l.h.；hu,d.y.design,synthesis,and antiviral activity ofα-aminophosphonatesbearing abenzothiophene moiety[j].phosphorus&sulfur&therelatedelements.2014,189(4):530–540.)合成并报道了一系列含有苯并[b]噻吩取取的α-氨基磷酸酯类衍生物。采用半叶枯斑法测定了化合物对烟草花叶病毒的抑制活性。生物测定结果表明，化合物在500μg/ml浓度下，对烟草花叶病毒的治疗活性为48.1％，与阳性对照药宁南霉素(51.9％)的活性相当。

5、2014年，ai等(ai,t.；xu,y.；qiu,l.；geraghty,r.j.；chen,l.hydroxamic acidsblock replication ofhepatitis c virus[j].jmed chem.2015,58(2):785-800.)合成并报道了一系列新型的苯并[b]噻吩-2-羟肟酸衍生物。并在荧光素酶的条件下进行抗丙型肝炎病毒复制的活性测试，活性筛选结果表明化合物的ec50为0.61μm，表现出优良的抗丙型肝炎病毒活性。

6、2018年，武汉大学吴叔文等(吴叔文，周海兵，蓝柯，余用势。一种苯磺酰胺类化合物及其在制备抗甲型流感病毒药物中的应用[p]。cn108129454b，2018。)合成并报道了一系列含有苯并[b]噻吩部分的苯磺酰胺类衍生物，通过体外抗甲型流感病毒活性实验，发现该类苯磺酰胺类化合物可以用于制备抗甲型流感病毒药物。其中化合物的ec50＝0.472μm，与阳性对照商品药金刚烷胺(ec50＝0.425μm)相当。

7、2019年，浙江立恩生物科技有限公司郭宏亮等(郭宏亮，叶榛，叶昕，庄秀园，王轩。一种治疗流感病毒感染的药物[p]。cn110922396a,2020。)合成了一系列含苯并[b]噻吩结构治疗流感病毒感染的药物，并通过体外非治疗性和非诊断性的抑制流感病毒的方法测试了化合物对流感病毒的抑制作用，其中，该化合物抑制率达到85.2％，与阳性对照药物利巴韦林抑制率(93.8％)相当。

8、2021年，山东大学刘新泳等(刘新泳，鞠翰，展鹏，侯凌欣，张莹。一种靶向150-腔的奥司他韦衍生物及其制备方法与应用[p]。cn 113214105a，2021。)合成并报道了一系列二苯并[b]噻吩类衍生物，并测试了靶向150-腔的奥司他韦衍生物对流感病毒的抑制活性，其中可知，化合物对多种亚型的流感病毒半数抑制浓度ic50＜100nm，与阳性药物奥司他韦相当。

9、2022，本技术人团队宋宝安院士等(wang,y.j.；luo,y.q.；hu,d.y.；song,b.a.design,synthesis,anti-tomato spotted wilt virus activity,and mechanism ofaction of thienopyrimidine-containing dithioacetal derivatives[j].j agri foodchem.2022,70(20):6015-6025.)以苯并[b]噻吩的电子等排体噻吩并[2,3-d]嘧啶为母体制备了一系列二硫缩醛取代的衍生物，并测试了它们的抗番茄斑萎病毒活性。生物活性测试结果表明，化合物具有良好的抗番茄斑萎病毒活性，其治疗、保护和钝化活性分别为63.0、56.6和74.1％，其保护活性和钝化的ec50值分别为252.8和113.5μg/ml，与宁南霉素(284.8和144.7μg/ml)和香草硫缩病醚(624.9和300.0μg/ml)相当。

10、综上所述，含苯并[b]噻吩结构的药物小分子普遍具有较高与广谱的抗病毒活性。目前，相关文献和专利报道主要集中于医药领域抗病毒活性方面，而在农药领域的抗病毒活性方面，该系列衍生物对于马铃薯y病毒、番茄斑萎病毒和烟草花叶病毒等方面进行抗病毒研究的报道较少。目前，化学药剂作为植物保护中的主要使用手段，但当前市场上通过化学合成、天然产物分离等手段获得的药物小分子对植物病毒病的防治效果均不理想。因此，以苯并[b]噻吩为母体开发具有新型高效和低风险的抗植物病毒药剂对于解决当前生产中防控问题具有重大意义。

技术实现思路

1、本发明的目的之一提供了一类含磺酰胺单元的苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。

2、本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。

3、本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。

4、本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。

5、本发明的含磺酰胺单元的苯并[b]噻吩衍生物，其结构通式(i)如下：

6、为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：

7、

8、式中：

9、r1独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基中的一个或多个；r2独立地选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的环烷基中的一个或多个；r3独立地选自任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基、任意取代或未取代的苄基的一个或多个。

10、优选地，r1独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、巯基、羧基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烯基、取代或未取代的c6-c15芳基、取代或未取代的c3-c6杂芳基中的一个或多个；r2独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烯基中的一个或多个；r3独立地选自取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c1-c6烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的c6-c15芳基、取代或未取代的c3-c6杂芳基中的一个或多个；所述取代指的是任选被卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、巯基、羧基、c1-c6烷基中的一个或多个取代；

11、更优选地，r1独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、巯基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、苯基、苄基、吡啶基、二噁唑基中的一个或多个；r2独立地选自氢、氘、甲基；r3独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、环丙烷基、环己烷基、吗啉基、苯基、苄基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并吡咯基、哒嗪、嘧啶、吡嗪、乙烯基、氨基、甲基氨基、二甲胺基、乙氨基、

12、优选化合物如下述化合物i1-i54：

13、化合物i1：n-(4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

14、化合物i2：n-(4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

15、化合物i3：n-(4-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

16、化合物i4：n-(4-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

17、化合物i5：n-(4-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

18、化合物i6：n-(4-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

19、化合物i7：n-(4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

20、化合物i8：n-(4-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

21、化合物i9：n-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

22、化合物i10：n-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

23、化合物i11：n-(4-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

24、化合物i12：n-(4-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

25、化合物i13：n-(4-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

26、化合物i14：n-(4-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

27、化合物i15：n-(4-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

28、化合物i16：n-(4-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

29、化合物i17：n-(4-((苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

30、化合物i18：n-(4-((苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

31、化合物i19：n-(3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

32、化合物i20：n-(3-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

33、化合物i21：n-(3-((苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

34、化合物i22：n-(3-((苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

35、化合物i23：n-(3-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

36、化合物i24：n-(3-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

37、化合物i25：n-(3-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

38、化合物i26：n-(3-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

39、化合物i27：n-(3-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

40、化合物i28：n-(3-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

41、化合物i29：n-(3-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

42、化合物i30：n-(3-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

43、化合物i31：n-(3-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

44、化合物i32：n-(3-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

45、化合物i33：n-(3-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

46、化合物i34：n-(3-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

47、化合物i35：n-(3-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

48、化合物i36：n-(3-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

49、化合物i37：n-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

50、化合物i38：n-(2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

51、化合物i39：n-(2-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

52、化合物i40：n-(2-((4-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

53、化合物i41：n-(2-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

54、化合物i42：n-(2-((3-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

55、化合物i43：n-(2-((苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

56、化合物i44：n-(2-((苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

57、化合物i45：n-(2-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

58、化合物i46：n-(2-((2-氟苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

59、化合物i47：n-(2-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

60、化合物i48：n-(2-((3-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

61、化合物i49：n-(2-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

62、化合物i50：n-(2-((2-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

63、化合物i51：n-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

64、化合物i52：n-(2-((4-氯苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

65、化合物i53：n-(2-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

66、化合物i54：n-(2-((2-溴苯基)磺酰胺基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；

67、

68、最优选地，具体包括：

69、

70、本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(ec)、粉剂(dp)、可湿性粉剂(wp)、颗粒剂(gr)、水剂(as)、悬浮剂(sc)、超低容量喷雾剂(ulv)、可溶性粉剂(sp)、微胶囊剂(mc)、烟剂(fu)、水乳剂(ew)、水分散性粒剂(wg)。

71、所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物病毒病；更优选地，所述农业病虫害为马铃薯y病毒。

72、本发明提供了一种防治农业病虫害的方法，所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物、或其所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物病毒病；更优选地，所述农业病虫害为马铃薯y病毒。

73、此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“c1-10烷基”(或亚烷基)目的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(如单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)、乙基、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。

74、“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“c2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。

75、术语“环烷基”指的是环烷基，包括单-、双-或多环体系。c3-7环烷基目的是包括c3、c4、c5、c6和c7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基及其类似物。此处用到的“碳环”或“碳环残余”指的是任何稳定3、4、5、6或7-元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13-元双或三环，其可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香性的。这些碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包含于碳环(如[2.2.2]双环辛烷)的定义中。如果没有其它说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”，目的是包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非临近碳原子出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。指出的是桥总是将单环转化为双环。当环是桥连的，环的取代基也存在于桥上。

76、术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。

77、术语“卤素”或“卤素原子”指的是氟、氯、溴和碘。

78、术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6-元单环基团，9或10-元双环基团，和11到14-元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(o，s或n)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自o、s和n中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，但其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝o(氧)取代。