一种地塞米松磷酸酯的纯化方法与流程

本发明涉及药物制备，尤其是涉及一种地塞米松磷酸酯的纯化方法。

背景技术：

1、地塞米松磷酸钠是一种有机化合物，主要用作肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，常用于过敏及自身免疫性疾病。目前，主要是通过中间体地塞米松磷酸酯来合成地塞米松磷酸钠，而中间体地塞米松磷酸酯主要是以地塞米松与焦磷酰氯作为原料进行制备。

2、cn 103936809 a公开了一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法，包括以下步骤：(a)在四氢呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯为原料，在-35℃至-45℃下反应获得地塞米松磷酸酯；(b)加入纯化水终止反应后，水析，再加入碳酸氢钠成盐；(c)过滤，30-45℃减压浓缩至滤液中无四氢呋喃；(d)加入有机溶剂萃取，分层，水层加入活性炭脱色；(e)过滤，30-45℃减压浓缩至滤液中无有机溶剂，加酸酸化，搅拌6-8h，过滤，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯。然而，该制备方法存在纯化操作工艺繁琐、温度高影响甾体质量、加盐酸生产环境差、工艺时间长等缺陷。

3、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种地塞米松磷酸酯的纯化方法，其能够改善地塞米松磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。

2、本发明提供一种地塞米松磷酸酯的纯化方法，包括如下步骤：

3、s1：采用有机溶剂对地塞米松磷酸酯粗品进行溶清，得到地塞米松磷酸酯溶清液；

4、s2：向地塞米松磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水，滴加完后继续搅拌，静置后出料，得到地塞米松磷酸酯纯品。

5、本发明的地塞米松磷酸酯(c21h29o8p)粗品是以地塞米松(c21h28o5)与焦磷酰氯作为原料制备得到，反应式如下：

6、

7、具体制备过程如下：向反应瓶中加入四氢呋喃和地塞米松，在氮气气氛下搅拌溶解，随后加入焦磷酰氯进行反应；反应后将反应液浓缩至无四氢呋喃，降温至5-10℃，搅拌、静置、出料，制得地塞米松磷酸酯粗品；其中，地塞米松与焦磷酰氯的质量比为1：(1.6-1.8)，地塞米松与四氢呋喃的用量比为1g：(8-12)ml，反应温度为-30℃至-50℃，反应时间为1-2h；浓缩时的温度在40℃以下；地塞米松磷酸酯粗品的质量指标如下：地塞米松含量＜1.5％，其他杂质含量＜0.5％。

8、步骤s1中，对用于溶清地塞米松磷酸酯粗品的有机溶剂不作严格限制，有机溶剂例如可以选自甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的至少一种；溶清时，地塞米松磷酸酯粗品与有机溶剂的用量比可以为1g：(1-6)ml。

9、步骤s2中，地塞米松磷酸酯粗品与纯化水的用量比可以为1g：(10-20)ml；控制地塞米松磷酸酯溶清液的温度为0-25℃，向地塞米松磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水的时间为0.5-10h；滴加完后控制体系的温度为0-25℃；继续搅拌时间为1-5h；静置时间为6-10h。

10、进一步地，在滴加纯化水之前还包括对地塞米松磷酸酯溶清液进行脱色；具体地，可以采用活性炭进行脱色；控制脱色时间为10-30min。

11、本发明制得的地塞米松磷酸酯纯品的质量指标如下：地塞米松含量≤1.0％，其它杂质含量≤0.1％；杂质总量≤2.0％。

12、本发明的纯化方法具有使用溶媒少、生产成本小、工艺控制温度低、对甾体影响小、精制纯化效果好等优势，能够改善地塞米松磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。

技术特征：

1.一种地塞米松磷酸酯的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和丙酮中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，地塞米松磷酸酯粗品与纯化水的用量比为1g：(10-20)ml。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，控制地塞米松磷酸酯溶清液的温度为0-30℃，向地塞米松磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水的时间为0.5-10h。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，滴加完后控制体系的温度为0-30℃。

6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，继续搅拌时间为1-5h。

7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，静置时间为6-10h。

8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在滴加纯化水之前还包括对地塞米松磷酸酯溶清液进行脱色。

9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，采用活性炭进行脱色。

10.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，在搅拌条件下进行脱色，控制脱色时间为10-30min。

技术总结
本发明提供了一种地塞米松磷酸酯的纯化方法。本发明的地塞米松磷酸酯的纯化方法，包括如下步骤：S1：采用有机溶剂对地塞米松磷酸酯粗品进行溶清，得到地塞米松磷酸酯溶清液；S2：向地塞米松磷酸酯溶清液中搅拌滴加纯化水，滴加完后继续搅拌，静置后出料，得到地塞米松磷酸酯纯品。本发明的纯化方法能够改善地塞米松磷酸酯产品的外观并降低浊度，有利于提高最终产品的质量。

技术研发人员：姬卫忠,王泉泉,杨真艳,李合兴,宋张胜,李素会
受保护的技术使用者：河南利华制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6