一种布美他尼中间体及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学，具体涉及一种布美他尼中间体及其制备方法。

背景技术：

1、布美他尼(bumetanide，化学名称为3-丁氨基-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸)是一种强效髓绊利尿药，利尿效果是速尿的40～60倍以上，主要用于治疗各种心源性、乙肝性、肾性及营养性水肿。

2、现有技术布美他尼中间体式i化合物，即3-硝基-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸，其主要通过图1所示制备路线制备。

3、此方法用水作溶剂，将式ii化合物，即4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸与苯酚在水与碳酸氢钠体系中，85℃反应16小时，收率仅有34％～38％。该方法收率低，不适用于工业化生产。

4、原因为：底物卤代芳烃在水作溶剂的反应体系及碱性条件下，存在卤代芳烃水解为酚羟基的副反应，最终导致目标产物式i化合物收率低，其反应机理如图2所示。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种布美他尼中间体及其制备方法。本发明布美他尼中间体的制备方法反应时间短、成本低、效率高，制备得到的产品收率和纯度高，适宜工业化生产。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

3、一种布美他尼中间体的制备方法，包括产物1的制备及产物2的制备，将所述产物1和所述产物2进行混合，升温反应，反应结束后经过后处理得到式i化合物纯品；

4、所述产物1的制备方法，包括如下步骤：

5、a、在反应器中加入非质子极性溶剂，苯酚，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，得产物1；

6、或者包括如下步骤：

7、b、在反应器中加入非质子极性溶剂，苯酚，搅拌溶解，惰性气体保护，再加入金属氢化物，搅拌，得产物1；

8、所述产物2的制备方法，包括如下步骤：

9、c、在反应器中加入非质子极性溶剂，式ii化合物，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，得产物2；

10、或者包括如下步骤：

11、d、在反应器中加入非质子极性溶剂，式ii化合物，搅拌溶解，惰性气体保护，再加入金属氢化物，搅拌，得产物2。

12、一种布美他尼中间体的制备方法，包括如下步骤：

13、(1)当所述布美他尼中间体的制备过程中使用的金属碱仅为金属氢化物时，所述布美他尼中间体的制备方法，包括如下步骤：

14、向反应器中加入非质子极性溶剂，式ii化合物，苯酚，搅拌溶解，惰性气体保护，再加入金属氢化物，搅拌，升温反应，反应结束后经过后处理得到式i化合物纯品；

15、(2)当所述布美他尼中间体的制备过程中使用的金属碱仅为金属氢氧化物时，所述布美他尼中间体的制备方法，包括如下步骤：

16、向反应器1中加入非质子极性溶剂，式ii化合物，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，得产物1；在反应器2中加入非质子极性溶剂，苯酚，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，得产物2；将产物1与产物2进行混合，升温反应，反应结束后经过后处理得到式i化合物纯品；

17、(3)当所述布美他尼中间体的制备过程中使用的金属碱为金属氢化物和金属氢氧化物时，所述布美他尼中间体的制备方法，包括如下步骤：

18、a、向反应器中加入非质子极性溶剂，式ii化合物，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，再加入苯酚，惰性气体保护，加入金属氢化物，搅拌，升温反应，反应结束后经过后处理得到式i化合物纯品；

19、或者包括如下步骤：

20、b、向反应器中依次加入非质子极性溶剂，苯酚，金属氢氧化物，加热搅拌，蒸馏脱水，再加入式ii化合物，惰性气体保护，加入金属氢化物，搅拌，升温反应，反应结束后经过后处理得到式i化合物纯品；

21、所述式i化合物为3-硝基-4-苯氧基-5-氨磺酰基苯甲酸，其化学结构式如下：

22、

23、所述式ii化合物为4-氯-3-硝基-5-氨磺酰基苯甲酸，其化学结构式如下，

24、

25、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮，更优选为二甲基亚砜。

26、优选地，所述(1)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述金属氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙中的任意一种，更优选为氢化钠。

27、优选地，所述(1)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述金属氢化物的添加为分多次加入。

28、优选地，所述(1)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述金属氢化物的加料时间为20min～1h。

29、优选地，所述(1)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，控制所述金属氢化物的加料温度≤50℃。

30、优选地，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，更优选为氢氧化钠。

31、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述式ii化合物与所述非质子极性溶剂的重量比为1:4～1:8，更优选为1:5。

32、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述式ii化合物与苯酚的摩尔比为1:2～1:10，更优选为1:2。

33、优选地，所述(1)中，所述(3)的b中，所述式ii化合物与所述金属氢化物的摩尔比为1：(1.0+n)～1:(2.2+n)，其中n为苯酚当量，更优选为1:3.5。

34、优选地，所述(2)中，所述(3)的a中，所述式ii化合物与所述金属氢氧化物的摩尔比为1：(1.0+n)～1:(2.2+n)，其中n为苯酚当量，更优选为1:3.5。

35、优选地，所述(1)中，所述(3)的a中，所述苯酚与所述金属氢化物的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1。

36、优选地，所述(2)中，所述(3)的b中，所述苯酚与所述金属氢氧化物的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1。

37、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述升温反应时的反应温度为70～100℃，更优选为70～80℃。

38、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述升温反应时的反应时间为4～8小时，更优选为4～5小时。

39、优选地，所述(1)中，所述(2)中，所述(3)的a中，所述(3)的b中，所述后处理过程为：加水淬灭，加稀盐酸调节反应液ph值为2～3，降温析晶，抽滤，水洗，滤饼加入碳酸钠水溶液中，加热溶解，加稀盐酸，调节反应液ph值为2～4，降温，抽滤，水洗，干燥得到式i化合物纯品。

40、优选地，所述稀盐酸的浓度为10％。

41、一种布美他尼中间体，采用如上所述的一种布美他尼中间体的制备方法制备得到。

42、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

43、(1)本发明提供了一种布美他尼中间体的制备方法，该方法反应时间短，效率高；产品收率和纯度较高，收率可以达到89％以上，纯度可以达到99.5％以上；

44、(2)本发明采用非质子极性溶剂与金属氢化物和/或金属氢氧化物的反应体系，避免了水对反应过程的影响，能有效的抑制氢氧根与式ii化合物的取代反应，从而提高收率。