一种来特莫韦关键中间体新的制备方法与流程

发明领域本发明属于化学药物领域，具体涉及一种预防巨细胞病毒感染药物来特莫韦(letermovir)的中间体新的制备方法。

背景技术：

1、巨细胞病毒(cytomegalovirus,cmv)属dna病毒,疱疹病毒科,β疱疹亚科病毒。cmv有明显的种属特异性,人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,hcmv)只能感染人体及在人纤维细胞中增殖。hcmv感染对于免疫功能正常的个体可终身无症状潜伏在人体中；对免疫功能不全或免疫功能缺陷人群,会间歇性被激活,成为严重病毒传染病的病原体,使器官移植接受者在接受骨髓和实体器官移植后6个月内发病和死亡；也能使人免疫缺陷病毒(hiv)感染者发生症状性疾病或继发其他病原体机会性感染,进展为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,aids),俗称艾滋病,使胃肠道、肺部和视网膜等器官发生严重损伤,使之加速病情恶化；而通过母婴垂直传播使新生儿感染包涵体病,引发先天性畸形。

2、巨细胞病毒作为一种广泛存在的疱疹病毒，对造血干细胞移植患者的生命健康构成了严重威胁。研究表明，这些患者当中，巨细胞病毒的血清阳性率可高达92％，病毒复燃比例高达30～80％。在来特莫韦问世前，全球尚无批准用于异基因造血干细胞移植(hsct)后预防巨细胞病毒感染的药物，虽然抢先治疗是控制巨细胞病毒的有效方法，但仍有很多异基因hsct受者出现难治性巨细胞病毒感染问题，且抢先治疗药物存在骨髓抑制、肾毒性等不良反应问题，增加了患者的死亡风险和医疗负担。

3、来特莫韦片被批准用于预防与治疗成人巨细胞病毒(cmv)阳性接受异体基因造血干细胞移植(hsct)患者感染。来特莫韦是一种新型非核苷巨细胞病毒(cmv)抑制剂，病毒dna以单个重复链产生，然后被dna终止酶复合物切割成单个病毒基因组，并包装成成熟的病毒颗粒，莱特莫韦通过抑制巨细胞病毒dna末端酶复合物的活性来阻止病毒dna的加工和包装，以防止成熟病毒基因组的产生和有活力的病毒颗粒的产生，从而发挥抗病毒的作用。本品与dna聚合酶抑制剂的不同之处在于，来特莫韦对cmv选择性更高，作用强度也有明显提高，效果显著。

4、来特莫韦中文化学名为(4s)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸，分子式：c29h28f4n4o4，分子量：572.55，cas：917389-32-3，化学结构式如下：

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6、现有技术文件专利cn200480011928报道了来特莫韦的合成路线1，具体如下：

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8、该路线以2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺以及1-(3-甲氧基苯基)哌嗪为起始原料，经6步反应和1步手性拆分得到来特莫韦，因采用手性柱进行手性拆分，该路线收率较低，较难工业化。

9、现有技术文件专利cn201380011794报道了来特莫韦的合成路线2，具体如下：

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12、该路线以邻氟苯胺、丙烯酸甲酯、2-异氰酸酯基-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯以及1-(3-甲氧基苯基)哌嗪为起始原料，同样经6步反应和1步手性拆分得到来特莫韦，因采用拆分剂进行手性拆分，总收率较低。

13、现有技术文件专利wo2015088931报道了来特莫韦的合成路线3，具体如下：

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15、该路线以邻氟苯胺、丙烯酸甲酯、2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺以及1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为起始原料，经6步反应制备得到来特莫韦，该路线与路线1类似，但采用不对称相转移催化剂进行式a化合物合成，由于式a化合物的光学纯度仍无法满足需要，仍需通过(s,s)-二对甲苯甲酰酒石酸((s,s)-dtta)拆分以获得光学纯度符合要求的式a化合物，该路线虽然收率提高，但不对称相转移催化剂不易购得。

16、现有技术文件专利wo2017091453对于路线3中不对称相转移催化剂进行了优化，采用双三氟甲磺酸酯类催化剂进行来特莫韦甲酯(式a)的不对称合成，可获得比路线3更高光学纯度的式a化合物，但仍需(s,s)-dtta拆分得到光学纯度符合要求的式a化合物，具体如下：

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18、现有技术文件期刊angew.chem.int.ed.2017，56,16032-16036报道了来特莫韦的合成路线4，具体如下：

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20、该路线先引入不对称手性中心，经8步反应制备得到来特莫韦，但起始原料不易获得，路线较长，不易产业化。

21、现有技术文件专利wo2022018625报道了来特莫韦的合成路线5，具体如下：

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23、该路线以(2-氟-6-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯、2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺以及1-(3-甲氧基苯基)哌嗪为起始原料，经7步反应制备得到来特莫韦，该路线虽然为不对称合成路线，但存在起始原料不易获得，路线偏长以及收率偏低的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种来特莫韦的中间体(式b)新的制备方法，所述方法为:

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3、步骤1、(z/e)-3-(2-(苄基(苯氧基羰基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯在不对称催化剂催化下环合反应得到高光学纯度的中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯；

4、步骤2、中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯与式c化合物对接反应得到中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯；

5、步骤3、中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯经脱苄基反应得到(s)-2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯(式b)；

6、其中式c化合物结构中x选自碘或溴。

7、该方法制备的来特莫韦式关键中间体b化合物光学纯度ee值大于95％，其与1-(3-甲氧基苯基)哌嗪对接后得到来特莫韦甲酯(式a)，再经酯水解后可得到光学纯度符合药用要求的来特莫韦，具体如下：

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9、本发明中间体式b的合成路线不同于现有技术文件cn200480011928、cn201380011794、wo2015088931、wo2017091453、wo2022018625以及期刊angew.chem.int.ed.2017报道的来特莫韦合成路线1-5中式b化合物的合成。本发明的目的是提供一种经3步反应并采用不对称合成方法制备高光学纯度的来特莫韦关键中间体式b化合物的新方法，其显著特点是路线短，产品光学纯度高，收率高，起始原料价廉易购，操作安全简单，环境友好。式b化合物为制备来特莫韦的关键优势中间体，以式b化合物为原料仅需2步反应即可制备得到来特莫韦，同样具有路线短，产品光学纯度高，收率高，操作安全简单，环境友好等优点。

10、本发明步骤1不对称环合反应的手性相转移催化剂结构如下：

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12、其中r为氢、-otf、-cf3或-no2,其中当r为氢或-otf时，步骤1不对称环合反应制备得到的中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯光学ee值较高(>95％)，作为优选；该中间体无需再进行手性拆分来提高光学纯度，能够保证后续制备的式b化合物以及来特莫韦光学纯度满足药用要求，以上是本发明不同于现有技术文件最大的亮点。

13、本发明步骤1不对称环合反应中，起始原料(z/e)-3-(2-(苄基(苯氧基羰基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯与不对称催化剂的摩尔投料比为1:0.02～0.1，优选1:0.05投料比不仅能够保证反应完全，且能保证制备的(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯光学ee值较高；另外通过后处理及乙酸乙酯-正己烷重结晶精制，也能保证该中间体较高的化学纯度。

14、本发明步骤2对接反应中需加入活化剂碘化物和缚酸剂有机碱来催化反应，其中碘化物选自碘化铜、碘化钾或碘化钠，优选碘化铜；有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n-甲基吗啉，优选n,n-二异丙基乙胺；该反应中控制(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯、式c化合物、碘化物以及有机碱的摩尔投料比为1:1.0～1.2:0.015～0.03:1.5～3，优选1:1.1:0.02:2投料比能够保证反应顺利进行，且副产物较少。

15、本发明步骤3反应通过钯催化剂加氢脱除苄基，其中钯催化剂为pd/c或pd(oh)2/c。中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯与钯催化剂的摩尔投料比为1:0.005～0.02，优选1:0.01投料比能够保证反应顺利进行，且制备的式b化合物副产物较少，经检测确认式b化合物的光学纯度较高，符合药用要求，其光学ee值与中间体(s)-2-(1-苄基-8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯基本一致。步骤2和3反应中手性构型保持是本发明路线得以实施的保证。

16、本发明提供一条路线短，光学纯度高，高收率，环境友好的不对称合成来特莫韦中间体(s)-2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯(式b)的新方法，该式b化合物光学ee值大于95％，是制备来特莫韦的关键中间体，以式b化合物为物料经2步反应，无需再通过拆分提高光学纯度，可直接获得光学纯度符合药用的来特莫韦。该方法相对现有技术文件中式b化合物的合成路线优势明显，其开发有助于降低来特莫韦的生产成本，缓解其可及性问题，使广大巨细胞病毒感染患者从中获益。