一种2-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)琥珀酸的精制方法与流程

本发明涉及2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸精制，尤其涉及一种2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的精制方法。

背景技术：

1、2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸和2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的混合物统称为dmpsa，是由德国basf研制的一种新型氮肥硝化酶抑制剂，具有高效、无毒、稳定和专一等特点。研究结果表明，较dmpp而言，dmpsa在抑制氮氧化物释放、粮食产量和质量提升方面显示出类似的功效，但其具有更好的稳定性能(europ.j.agronomy.2016,80,78；atmospheric environment,2018,187,255)。目前的研究表明，dmpsa已可以与硝酸铵钙、磷酸二铵等肥料复配使用，并显示出较好的增效减排结果。

2、us5972064在实施案例1中报道了3-甲基吡唑与马来酸酐在50％醋酸水溶液中反应得到了dmpsa类似物的合成方法，收率为92％，核磁显示其异构体比例为2/1，但需要使用乙醚作为溶剂进一步精制，危险性高，不适合商业化应用。

3、ep3199508、us201700540894、cn106068252和wo2015086823报道了采用50％醋酸水溶液作为反应溶剂，以3,4-二甲基吡唑与马来酸酐为原料，在100度反应16小时后得到dmpsa产品，收率为92％，存在位置异构体，但未报道其具体比例，但同样需要使用无法商业化使用的乙醚，局限了其技术转化。

4、ep3199508、us201700540894、cn106068252和wo2015086823在实施例2中还报道了类似的反应条件，反应结束后使用晶种后可以得到目标产物，转化率为92％，收率90.22％，产品纯度为99.9％，nmr显示，2-(3,4-二甲基吡唑基)丁二酸(p1)与2-(4,5-二甲基吡唑基)丁二酸(p2)的比例关系是3.3/1。

5、cn112321508报道了一种以3,4-二甲基吡唑与富马酸为原料的耐压实验结果，反应温度为110-160℃，压力条件为0.04-0.53mpa，反应时间为1-6小时，反应完成后需闪蒸除去一部分水，再降温结晶干燥可以以>94％的收率得到产品，纯度一般在99.5％以上，2-(3,4-二甲基吡唑基)丁二酸(p1)与2-(4,5-二甲基吡唑基)丁二酸(p2)的比例关系为92.5/7.5-95.0/5.0。这种方式采用高压监管工艺，存在安全隐患，且操作较为繁琐。

6、总体而言，对于dmpsa的合成方法主要以3,4-二甲基吡唑与马来酸酐或富马酸为原料，经加热甚至耐压条件发生michael加成反应可得到产品。不难发现，目前合成方法主要存在以下问题：(1)需要使用安全监管的试剂或原材料，限制了其应用和技术转化；(2)使用较为苛刻的工艺条件，诸如加压监管工艺等，存在安全隐患；(3)产品精制方法有限，产品通常以异构体形式存在，通常为77/23-95/5；(4)尚未有明确的方法可以得到单一构型的2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸或2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的精制方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

3、提供一种2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的精制方法，包括如下步骤：向待精制dmpsa中加入水和有机溶剂，在60～110℃条件下搅拌0.2-3小时，随后降温至0～25℃，继续搅拌结晶0.2-3小时，过滤，固体用水和有机溶剂淋洗后，经干燥后得到2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸精制品；

4、其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；所述待精制dmpsa包括摩尔比在(2～19):1之间的2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸和2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸混合物。

5、进一步地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、氯苯、甲苯中的一种或几种。

6、进一步地，所述待精制dmpsa还包括少量残留物：3,4-二甲基吡唑、马来酸和富马酸。

7、进一步地，所述待精制dmpsa由3,4-二甲基吡唑与马来酸酐为原料制备。

8、更进一步地，精制过程中所述水的用量以3,4-二甲基吡唑计，为3,4-二甲基吡唑质量的1-20倍，优选为1-10倍，更优选为2～6倍；精制过程中所述有机溶剂的用量以3,4-二甲基吡唑计，为3,4-二甲基吡唑质量的1-20倍，优选为1-15倍，更优选为3～8倍。

9、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

10、本发明的精制方法操作简单易于控制，无需使用安全监管的试剂或原材，适合工业化生产使用，对3,4-二甲基吡唑等残留物和异构体2-(4,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的去除效果优异，得到的2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸纯度高，纯度在98％以上。

技术特征：

1.一种2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：向待精制dmpsa中加入水和有机溶剂，在60～110℃条件下搅拌0.2-3小时，随后降温至0～25℃，继续搅拌结晶0.2-3小时，过滤，固体用水和有机溶剂淋洗后，经干燥后得到2-(3,4-二甲基-1h-吡唑-1-基)琥珀酸精制品；

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、氯苯、甲苯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述待精制dmpsa还包括少量残留物：3,4-二甲基吡唑、马来酸和富马酸。

4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述待精制dmpsa由3,4-二甲基吡唑与马来酸酐为原料制备。

5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，精制过程中所述水的用量以3,4-二甲基吡唑计，为3,4-二甲基吡唑质量的1-20倍；精制过程中所述有机溶剂的用量以3,4-二甲基吡唑计，为3,4-二甲基吡唑质量的1-20倍。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述水为纯化水、蒸馏水、去离子水或自来水。

技术总结
本发明公开了一种2‑(3,4‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)琥珀酸的精制方法，包括如下步骤：向待精制DMPSA中加入水和有机溶剂，在60～110℃条件下搅拌0.2‑3小时，随后降温至0～25℃，继续搅拌结晶0.2‑3小时，过滤，固体用水和有机溶剂淋洗后，经干燥后得到2‑(3,4‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)琥珀酸精制品。本发明的精制方法操作简单易于控制，适合工业化生产使用，对3,4‑二甲基吡唑等残留物和异构体2‑(4,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)琥珀酸的去除效果优异，得到的2‑(3,4‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)琥珀酸纯度高，纯度在98％以上。

技术研发人员：施裕华,谢云起,于亦忠,高于,顾轩宇,高俊瑜
受保护的技术使用者：金仓（上海）医药生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19