一种非奈利酮的制备方法

本发明涉及一种非奈利酮的制备方法，属于药物合成。

背景技术：

1、finerenone(非奈利酮)是由拜耳公司研发的新一代高选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，已被证明能减少盐皮质激素受体过度激活的有害影响。finerenone可通过抑制盐皮质激素受体过度激活来发挥抗炎、抗纤维化作用，从而延缓肾病进展，同时带来心血管获益。finerenone作为全新mr拮抗剂，在结构上有别于第一代和第二代mr拮抗剂(甾体结构)，被称为第三代mr拮抗剂，第一代和第二代mr拮抗剂在临床应用上暴露出了许多安全性问题，如高钾血症、异常发育等，但finerenone由于其结构差异化和受体高选择性，或可对其在临床安全性上有所突破。

2、2020年7月拜耳公布finerenone一项糖尿病肾病iii期临床研究报告，在心衰适应症方面，临床研究证实finerenone与依普利酮(已上市盐皮质激素受体拮抗剂，由辉瑞和法玛西亚公司公司研发)疗效、安全性相似，但对血钾的影响显著低于依普利酮。finerenone每天口服一次，用于糖尿病性肾病和心衰的潜在治疗。

3、现有技术公开了多种非奈利酮制备方法，在2008年，bayer公司专利公开了该化合物及用途，如下所示，该路线较长，为化合物专利中路线，2028年到期后即可仿制，但该化合物涉及的拆分专利仍在保护期，因此近年来非奈利酮的合成备受关注。

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5、在2004年，barfacker课题组报道了1,4-二氢吡啶(dhps)，一种以其ⅰ型ca2+通道调节活性而闻名的化合物类，可以在体外作为mr拮抗剂，而非奈利酮正含有一个不寻常的二氢吡啶核心，具有一个手性中心，分为r与s两种构型，目前非奈利酮的合成主要有两种策略：一是通过构建非奈利酮中间体或非奈利酮分子的基本骨架(消旋体)，再对消旋体进行拆分得到非奈利酮；二是直接通过不对称合成制备非奈利酮。

6、原研发公司专利cn108137587a(电化学回收专利)报道了以下合成路线：该路线较长，共9个步骤，中间体不通过色谱提纯，共7个分离的中间体，最后通过制备型手性hplc法(例如smb技术，varicol)用于最终产品的对映体分离，以27.7％的总收率合成finerenone，但手性制备价格较为昂贵，难以实现工业化生产。

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8、原研发公司在cn106795155(晶型专利)报道了以下改进路线，为目前最优路线，步骤少，收率高，并且主要的三个起始物料均有市售，只是目前sm1及sm3售价较高，造成非奈利酮成本高昂。

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10、2020年，aggarwal课题组报道了一种手性磷酸催化的非奈利酮的不对称合成方法，但该方法使用的手性磷酸催化剂价格昂贵，选择性及收率也并不理想，难以实现工业化。同年bayer公司公布了一种新的合成非奈利酮原料药的方法，该方法如下所示，使用4-氰基-2-甲氧基苯甲醛与乙酰乙酸氰基酯为起始物料，通过缩合、关环、氧烷基化反应得到非奈利酮关键中间体，利用酒石酸酯拆分剂进行拆分，最后经水解、氨化合成非奈利酮原料药，该方法避免了使用昂贵且低效的手性拆分方式，具有一定的优势，但该底物乙酰乙酸氰基酯价格昂贵，造成原料药成本较高。

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12、目前国内开发公司基本都采用通过先构建非奈利酮中间体或非奈利酮分子的基本骨架(消旋体)、再对消旋体进行拆分的策略来制备非奈利酮，该策略主要技术难点在于如何避开原研公司构建的专利壁垒、降低生产成本、使产品可以尽早上市，其中避开原研关于非奈利酮前体及非奈利酮消旋体手性拆分的专利就尤为关键。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种收率高、原料易得、条件温和的非奈利酮新的制备方法。

2、技术方案：本发明的非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：

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4、(1)式1化合物4-氰基-3-甲氧基苯甲醛与式2化合物乙酰乙酸叔丁酯溶于溶剂中，加入哌啶、乙酸反应得式3化合物；

5、(2)式3化合物与式4化合物在溶剂中发生关环反应得式5化合物；

6、(3)式5化合物在溶剂中与式6乙基化试剂反应，反应结束后加水析出固体得到式7化合物；

7、(4)式7化合物在溶剂中与拆分剂反应得到拆分盐，析晶，经碱处理得到式8化合物；

8、(5)式8化合物在溶剂中酸性条件下反应得式9化合物；

9、(6)式9化合物在溶剂中在缩合剂作用下与氨缩合反应得式10化合物即非奈利酮原料药。

10、本技术发明是一种制备超高立体选择性即ee值非奈利酮的方法，具体地，发明人发现使用特定的被拆分中间体(式7化合物)，将被拆分中间体的氰乙基替换成叔丁基后仅需简单分离，无需进一步纯化即可得到de值超过98.5％的非对映体盐，接着加碱游离后得到的中间体的ee值高达99.8％，最终得到ee值超过99.9％的非奈利酮原料药。

11、进一步地，步骤(1)中所述的溶剂包括异丙醇、仲丁醇、叔戊醇、二氯甲烷中的一种或多种，优选异丙醇；反应温度为20～40℃，优选30℃；反应时间为10～16h，优选12小时。

12、进一步地，步骤(2)中所述的溶剂包括dmso、dma、dmf、仲丁醇中的一种或多种，优选dmso；反应温度为120～140℃，优选140℃；反应时间为10～20h，优选16h。

13、进一步地，步骤(3)中所述的溶剂包括dma、dmf、nmp中的一种或多种，优选dma；乙基化试剂包括原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯中的一种或多种，优选原甲酸三乙酯；反应条件为酸性条件，具体为5％～20％的浓硫酸，优选10％；反应温度为110～130℃，优选120℃；反应时间为2～8h，优选4h。

14、进一步地，步骤(4)所述的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或多种，优选乙酸乙酯；拆分剂包括l-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、l-二苯甲酰酒石酸、l-二对甲基苯甲酰酒石酸、l-二对氯苯甲酰酒石酸等中的一种或多种，优选l-二对甲氧基苯甲酰酒石酸；成盐反应温度为60～80℃，反应时间2～6h，优选4h；析晶温度为20～80℃，反应时间为6～12h，优选8h；拆分盐碱处理溶剂为水或有机溶剂水溶液，有机溶剂包括乙醇或甲醇，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钠；反应时间为2～6h，优选3h。

15、进一步地，步骤(4)的步骤主要分为三步即成盐、析晶及碱处理，其中析晶时采用梯度降温法根据溶解度不同而进行分离。

16、进一步地，步骤(4)中所述的拆分盐包括以下几种：

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18、进一步地，拆分盐结构中所述ar结构式为：

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20、其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基或酰胺基。

21、进一步地，拆分盐结构中所述ar选自：

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23、进一步地，步骤(4)中所述的拆分盐包括以下几种：

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25、进一步地，步骤(4)中所述的溶剂与式7化合物的固液比为1：1～50g/ml，优选1：28g/ml；所述式7化合物和拆分剂的摩尔比为1：0.5～3.0，优选1：1。

26、进一步地，步骤(5)中所述的溶剂包括dcm、dmf、thf、dmf、二氧六环中的一种或多种，优选dcm；反应温度为15～35℃，优选25c；反应时间1～4h，优选2h；所述酸性试剂包括路易斯酸、有机酸或无机酸；路易斯酸包括cecl3、alcl3、sbcl5、febr3、fecl3、sncl4、ticl4、zncl2、cf3cooh、bbr3、bcl3、bf3、al(ch3)3中的一种或多种；有机酸包括酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸中的一种或多种；或无机酸如盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。

27、进一步地，步骤(6)中所述的溶剂包括thf、dmf、二氧六环中的一种或多种，优选thf；氨包括六甲基二硅氮烷、氨气、氨水中的一种或多种，优选六甲基二硅氮烷；缩合剂选自cdi、edci、hatu中的一种或多种，优选cdi。

28、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下突出的显著优点：本发明的制备方法以4-氰基-3-甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯为原料制备合成非奈利酮，该路线突破了常规酯难以水解的困难，对反应条件进行了一系列优化，首次实现了在酸性条件水解非奈利酮关键中间体(式8化合物)，该路线反应条件温和，生产成本低，提高了生产效率，为非奈利酮原料药的仿制提供了一条新的路线。