一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物、制备方法和应用

本发明属于分子合成领域，具体为一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物、制备方法和应用。

背景技术：

1、目前治疗癌症的主要手段仍为化疗，化疗因缺乏特异性和选择性会对正常组织造成危害。肿瘤细胞含有过表达的还原谷胱甘肽(gsh)和较高的过氧化氢(h2o2)而呈现酸性。基于此，化学动力疗法可利用芬顿反应并结合肿瘤酸性微环境，原位产生主要为·oh的活性氧物质，破坏肿瘤细胞内的氧化还原平衡达到杀灭肿瘤细胞的目的。

2、气体治疗癌症是一种新型诊疗方法，利用气体信号分子对生理平衡进行调节，并具有对特定疾病的诊疗作用，其特点是高效且低毒。二氧化硫(so2)和一氧化氮(no)等气体分子本身即为生物体内重要的生理信号分子，与癌症、炎症等疾病密切相关。在癌症治疗中，技术人员发现so2不仅能诱导癌细胞凋亡，还能增加细胞内活性氧物质(ros)的水平。

3、早前有报道，二茂铁甲酸可与4-羟基苯硼酸频哪醇酯以动态化学共价键-酯基键相连，酯基键在肿瘤细胞酸性环境刺激下发生水解而断裂，实现苯硼酸频那醇酯(be)和二茂铁的可控释放，进而实现降低gsh和升高ros的协同作用，达到高特异性和高选择性杀死肿瘤细胞的效果。此外，二茂铁甲酸与羟基修饰的肉桂醛(ca-oh)以ph敏感性缩醛键相连，缩醛键在肿瘤细胞酸性环境刺激下发生水解而断裂，实现肉桂醛(ca)和二茂铁的可控释放，ca可提升胞内过氧化氢水平，而fc可催化过氧化氢产生高毒性羟基自由基，达到高特异性和高选择性杀死肿瘤细胞的效果。但以上的分子仅能单一的降低gsh水平或提高h2o2水平来增强化学动力疗法(cdt)的疗效。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物、制备方法和应用，可破坏肿瘤细胞氧化还原水平，协同增强作用促使细胞凋亡。

2、为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物，所述缀合物的结构式如下式所示：

4、

5、一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，二茂铁甲酸与乙二醇进行酯化反应得到二茂铁甲酸乙醇酯，二茂铁甲酸乙醇酯与2，4-二硝基苯磺酰氯进行亲核加成反应，得到二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物。

6、优选的，包括以下步骤：

7、步骤1，将二茂铁甲酸和4-二甲氨基吡啶溶于有机溶剂中，加入乙二醇和n,n'-二环己基碳二亚胺，二茂铁甲酸和乙二醇的摩尔比为1：2，得到混合液a；将混合液a密封并于室温下反应16-20h，得到二茂铁甲酸乙醇酯；

8、步骤2，将二茂铁甲酸乙醇酯和三乙胺溶于有机溶剂中，在0～4℃的条件下，边搅拌边滴加2，4-二硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，二茂铁甲酸乙醇酯和2，4-二硝基苯磺酰氯的摩尔比为1：5，得到混合液b，将混合液b在室温下反应4～5h，得到二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物。

9、优选的，步骤1反应后除去沉淀，之后依次浓缩滤液、纯化和除去溶剂，得到二茂铁甲酸乙醇酯。

10、优选的，步骤2反应后经去沉淀、分离出有机相、干燥、纯化和除去溶剂，得到二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物。

11、优选的，步骤1所述的有机溶剂为二氯甲烷，二茂铁甲酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的比例为2mmol：0.3mmol：5ml。

12、优选的，步骤1先将乙二醇和n,n'-二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中，形成混合液，之后边搅拌边滴加混合液，混合液中乙二醇、n,n'-二环己基碳二亚胺和二氯甲烷的比例为4mmol：3mmol：3ml，得到混合液a。

13、优选的，步骤2所述的有机溶剂为四氢呋喃，二茂铁甲酸乙醇酯、三乙胺和四氢呋喃的比例为1mmol：2mmol：5ml,。

14、进一步，步骤2中所述的2，4-二硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液中，2，4-二硝基苯磺酰氯和四氢呋喃的比例为5mmol：3ml。

15、二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物在抗肿瘤药物中的应用。

16、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

17、本发明的二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，二茂铁(fc)具有卓越的稳定性和与大环分子形成络合物的能力，是诱导芬顿反应的首选物质，从而可提高肿瘤细胞内的活性氧物质(ros)水平。此外，2,4-二硝基苯磺酰氯能与巯基(如谷胱甘肽，半胱氨酸等)反应生成二氧化硫气体(so2)，该气体消耗肿瘤细胞内过量的谷胱甘肽(gsh)，导致gsh水平降低。同时，so2气体的生成增加了肿瘤细胞内ros水平。在肿瘤组织的酸性环境下，fc参与芬顿反应，产生羟基自由基(·oh)，2,4-二硝基苯磺酰氯消耗gsh并释放so2气体，降低细胞内gsh水平并增加ros水平，从而破坏肿瘤细胞氧化还原水平，协同增强作用促使细胞凋亡。二茂铁甲酸与乙二醇酯化反应，得到二茂铁甲酸乙醇酯，其中加入亲核性的4-二甲氨基吡啶(dmap)作为酰基转移试剂，dmap上氮的孤对电子进攻反应副产物上的羰基碳，形成带有正电荷的中间体，以减少副产物的产生。二茂铁甲酸乙醇酯含有羟基，羟基可与磺酰氯基团进行亲核取代反应，羟基的氧原子与磺酰氯的硫原子发生亲核攻击，cl离子被取代，脱去一分子hcl，得到产物。三乙胺作为缚酸剂，与反应生成的hcl成盐，有利于反应的进行，具有反应效率高、反应条件温和、立体选择型好简单易操作的优势。

18、本发明的二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物，可在肿瘤细胞内硫醇响应性的产生so2气体并消耗gsh，二茂铁利用肿瘤微环境中过表达的过氧化氢经芬顿反应产生羟基自由基达到治疗肿瘤的效果，用于抗肿瘤药物来提高肿瘤细胞的ros水平。分子骨架中2，4-二硝基苯磺酰氯能在肿瘤内环境硫醇响应下释放二氧化硫气体，具有较好的可控性，进而实现gsh的消耗和gsh响应性so2气体释放，从而实现化学动力学治疗和气体治疗的协同作用，达到高特异性和高选择性杀死肿瘤细胞的效果。

技术特征：

1.一种二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物，其特征在于，所述缀合物的结构式如下式所示：

2.一种权利要求1所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，二茂铁甲酸与乙二醇进行酯化反应得到二茂铁甲酸乙醇酯，二茂铁甲酸乙醇酯与2，4-二硝基苯磺酰氯进行亲核加成反应，得到二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物。

3.根据权利要求2所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤1反应后除去沉淀，之后依次浓缩滤液、纯化和除去溶剂，得到二茂铁甲酸乙醇酯。

5.根据权利要求3所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤2反应后经去沉淀、分离出有机相、干燥、纯化和除去溶剂，得到二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物。

6.根据权利要求3所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂为二氯甲烷，二茂铁甲酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的比例为2mmol：0.3mmol：5ml。

7.根据权利要求3所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤1先将乙二醇和n,n'-二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中，形成混合液，之后边搅拌边滴加混合液，混合液中乙二醇、n,n'-二环己基碳二亚胺和二氯甲烷的比例为4mmol：3mmol：3ml，得到混合液a。

8.根据权利要求3所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤2所述的有机溶剂为四氢呋喃，二茂铁甲酸乙醇酯、三乙胺和四氢呋喃的比例为1mmol：2mmol：5ml,。

9.根据权利要求8所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的2，4-二硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液中，2，4-二硝基苯磺酰氯和四氢呋喃的比例为5mmol：3ml。

10.如权利要求1所述二茂铁-2，4-二硝基苯磺酰氯缀合物在抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种二茂铁‑2，4‑二硝基苯磺酰氯缀合物、制备方法和应用，所述方法为二茂铁甲酸与乙二醇进行酯化反应得到二茂铁甲酸乙醇酯，二茂铁甲酸乙醇酯含有羟基，羟基可与磺酰氯基团进行亲核取代反应，羟基的氧原子与磺酰氯的硫原子发生亲核攻击，Cl离子被取代，脱去一分子HCl，得到二茂铁‑2，4‑二硝基苯磺酰氯缀合物，可在肿瘤细胞内硫醇响应性的产生SO<subgt;2</subgt;气体并消耗GSH，二茂铁利用肿瘤微环境中过表达的过氧化氢经芬顿反应产生羟基自由基达到治疗肿瘤的效果，用于抗肿瘤药物来提高肿瘤细胞的ROS水平。

技术研发人员：白阳,刘明英
受保护的技术使用者：陕西科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21