三唑类HSL抑制剂、制备方法及其用途

本发明涉及hsl抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对hsl抑制而产生治疗作用的一类含三唑结构的hsl抑制剂、其制备方法，以及含有它们的药物组合物以及在治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症上的用途。

背景技术：

1、白脂肪组织(wat)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时以三酰甘油(tag)的形式积累能量储存。然而，与tag合成不同(所述tag合成还在肝中高水平地发生用于极低密度脂蛋白(vldl)生成)，用于提供脂肪酸作为其它器官使用的能源的脂解是只有脂肪细胞才有的。游离脂肪酸(ffa)从tag的释放以有序并且受控的方式进行(annu.rev.med.,2002,53,319-336)，其由儿茶酚胺剌激并且由激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。

2、在wat中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂肪酶(hsl)。该酶也存在于肝、骨路肌、膜和肾上腺中。在基础状态下，其对其底物具有最小的洁性。通过激素类刺激脂肪细胞激活蛋白激酶a，从而导致hsl和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的hsl从细胞液迁移到脂滴，在那里，其催化甘油三酯的水解。

3、导致升高的循环未酯化脂肪酸(nefa)的脂肪细胞脂解的调节障碍，与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关(annu.rev.med.,2002,53,319-336)。肥胖或胰岛素抵抗的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的hsl蛋白并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了wat以外的组织如肝、膜和肌肉中的累积。甘油三酯的异常沉积产生病理学影响，如肝中葡萄糖生成增加，由胰腺分泌的胰岛素减少，以及骨路肌中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化减少。因此，由于提高的hsl活性所致的提高的ffa血浆水平促成并使肥胖症和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。另外，通过脂肪组织，升高的ffa与增加的炎性细胞因子tnf-α生成有关。tnf-α还通过活化丝氨酸激酶破坏胰岛素信号传导，所述丝氨酸激酶如jnk-l，其磷酸化irs-l，从而抑制胰岛素信号传导(mol.endocrinol.,2004,18,2024-2034)。因此，通过抑制hsl来使过高的血浆ffa和甘油三醋水平恢复将减少甘油三酯在除了wat以外的组织如肝、肌肉和膜中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌内脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。炎性细胞因子生成也将减少，导致ffa生成的进一步减少和改善的胰岛素信号传导。升高的ffa也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。己经证明，健康患者的长期低剂量脂质输注导致独立于其代谢作用的内皮活化的标志。此处，己经显示适度的脂质输注升高了内皮活化et-1、icam-1、vcam-1的标志。此外，高脂解活性和升高的ffa导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压(j.physiol.biochem.,2009,65,33-41)。

4、由于hsl是主要的激素调节脂肪酶，己知的是在胰岛素抵抗状态下，胰岛素抑制脂解的能力降低，并且促使增加的ffa，即脂毒性。这些脂肪酸聚集在肝中并且导致增加的tag产生，该tag被包裹到分泌的vldl中。还有脂类在肝中累积，导致脂肪肝表型。脂解在糖尿病和肥胖症中增加而促使此表型。因此，hsl活性的降低将减少ffa向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于tag合成的ffa。因此，hsl抑制剂可以具有治疗nafld(非酒精性脂肪肝疾病)和nash(非酒精性脂肪肝炎)的有益效果。

5、本发明公开了一类含三唑结构的hsl抑制剂，这些化合物可用于制备糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症等的治疗药物。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种具有通式i的hsl抑制剂。

2、本发明的另一个目的是提供制备具有通式i的化合物的方法。

3、本发明的再一个目的是提供含有通式i的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症等方面的应用。

4、现结合本发明的目的对本
技术实现要素：
进行具体描述。

5、本发明具有通式(i)的化合物具有下述结构式：

6、

7、其中，r1选自h，c1-c10的烷基，f，cl，br，i，no2，cn和r3o；r2选自h，c1-c10的烷基，c3-c10的环烷基；其中r3选自c1-c10的烷基和c3-c10的环烷基。

8、优选以下通式(i)化合物，

9、其中，r1选自h，c1-c4的烷基，f，cl，no2，cn和r3o；r2选自h，c1-c4的烷基，c3-c6的环烷基；其中r3选自c1-c4的烷基和c3-c6的环烷基。

10、更加优选的具有通式(i)的化合物如下，

11、

12、本发明所述通式(i)化合物可以通过以下路线合成：

13、

14、化合物ii为市售工业级试剂，vi为市售或可按照常规方法制备。

15、化合物ii在碱存在下用硫光气处理，得到化合物iii；化合物iii先与甲酰肼反应，得到的中间体用碱处理后得到化合物iv；化合物iv与卤代乙酸酯反应，得到化合物v；化合物v与化合物vi加热反应，得到i；其中，x选自cl，br和i，r4选自c1-c10的烷基，r1和r2的定义如前所述。

16、本发明所述式i化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

17、本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

18、本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括淀粉、蔗糖、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

19、本发明所述通式i化合物具有hsl抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病、代谢综合征、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症等的治疗药物。本发明所述通式i化合物的活性是通过体外抑制hsl实验来验证的。