一种用于制备艾莎利酮的化合物及其制备方法与流程

本发明涉及医药化工，特别是涉及一种用于制备艾莎利酮的化合物及其制备方法。

背景技术：

1、艾沙利酮是一种用于治疗高血压症的口服、非甾体类、选择性、新型盐皮质激素受体(mr)阻断剂，其消旋的艾沙利酮最早由exelixis公司于2005年07月30日提出名为“作为药用制剂的吡咯衍生物”的wo2006/012642专利报道。其阻转异构体由第一三共株式会社于2008年04月08日提出名为“吡咯衍生物的阻转异构体”的wo2008/126831专利提出。完整的合成路线如下：

2、

3、其中，化合物1与艾沙利酮[ⅰ]为同一化合物。

4、该路线主要缺陷在于4-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1h-吡咯-3-羧酸甲酯制备需要通过柱层析纯化，成品需要过液相制备拆分，总收率仅有3.69％，难以实现产业化。

5、wo2014168103a1用氰基乙酸乙酯代替了氰基乙酸甲酯，用氯化亚砜/氯化氢/硫酸催化关环代替了雷尼镍催化关环，吡咯烷的亚胺在关环后就进行羟乙基化，在中间步骤用活性胺拆分代替wo2008/126831的最后一步液相拆分，具体路线如下：

6、

7、该路线涉及的反应均为常规反应，涉及后处理方式均为常规操作，可产业化程度较高。不足之处在于，由化合物8制备化合物18使用了氯化亚砜和硫酸，硫化物残留非常容易造成由化合物18制备化合物17时催化剂中毒。此外，wo2014168103a1在中国的专利cn106916092b对拆分试剂辛可宁、奎宁、辛可尼丁、奎尼丁和中间体1631030-72-2及其s构型的奎宁盐进行了保护，2034年4月6日才到期，不利于药品国产化。

8、wo2015030010a1用溴乙酸乙酯代替的碳酸乙烯酯，水解后得到1665283-34-0，再用辛可宁等活性胺进行拆分，然后硼氢化钠-三氟化硼还原得到1665290-31-2，乙基溴化镁催化与4-(甲磺酰基)苯胺反应，用盐酸淬灭后再用乙酸异丁酯提取、浓缩，用甲基环己烷精制得到艾沙利酮，具体合成路线如下：

9、

10、该路线主要不足是羧酸还原使用了硼氢化钠+三氟乙醚还原体系，反应过程产生剧毒硼乙烷气体，也使用了高活性的格式试剂，容易增加副反应。

11、印度专利in202121024569报道在吡咯环2位氯还原前拆分，具体合成路线如下:

12、

13、该路线拆分后再进行吡咯环2位氯还原，增加了羧酸的活性与空间位阻，更有利于拆分，不足在于羧酸酸性较强，直接钯碳还原容易造成催化剂失活。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本专利申请所要解决的技术问题是如何提供一种反应条件温和，工艺稳定，产量高的用于制备艾莎利酮的化合物及其制备方法。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种用于制备艾莎利酮的化合物，结构式[ⅱ]如下：

4、

5、一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，包括以下步骤：

6、化合物[ⅱ]通过化合物[ⅲ]与4-甲磺酰基苯胺在溶剂中酰胺缩合剂和缚酸剂催化反应得到，反应式如下；

7、

8、其中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合。

9、其中，所述酰胺缩合剂为cdi、dcc、dmap、edci、dic、hobt、hoat、草酰氯或氯化亚砜等中的一种或两种，优选草酰氯、cdi和dcc。

10、其中，所述缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶。

11、反应后用酯类、醚类、氯代烃类或芳香类溶剂提取，并浓缩得到化合物[ⅱ]。化合物[ⅱ]可通过柱层析分离纯化。

12、其中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯等，优选乙酸乙酯。

13、其中，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，优选甲基叔丁基醚。

14、其中，所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷。

15、其中，所述芳香类溶剂为苯、甲苯、氯苯、二甲苯等，优选甲苯。

16、如酰胺缩合剂选择草酰氯，产生化合物[ⅱa]中间态，结构式如下：

17、

18、化合物[ⅱa]在水解溶剂中加入碱溶液中合适温度下水解成化合物[ⅱ]，用酯类、醚类、氯代烃类或芳香类溶剂提取，并浓缩得到较纯的化合物[ⅱ]。

19、其中，所述水解溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮等，优选四氢呋喃。

20、其中，所述碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化锂水溶液等，优选氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。

21、其中，化合物[ⅱ]通过催化还原制备艾沙利酮[ⅰ],反应式如下：

22、

23、其中，催化还原所用的催化剂为钯碳或雷尼镍金属催化剂。

24、其中，催化还原所用的还原剂为氢气、甲酸或甲酸盐。

25、其中，催化还原所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

26、综上，本发明提供的化合物及制备方法，反应条件更加温和，工艺更加稳定，产量更高，提供了一种有利于艾沙利酮国产化的有效合成途径。

技术特征：

1.一种用于制备艾莎利酮的化合物，其特征在于，结构式[ⅱ]如下：

2.一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合。

4.根据权利要求2所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，所述酰胺缩合剂为cdi、dcc、dmap、edci、dic、hobt、hoat、草酰氯或氯化亚砜中的一种或两种。

5.根据权利要求2所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或吡啶。

6.根据权利要求1所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，化合物[ⅱ]通过催化还原制备艾沙利酮[ⅰ],反应式如下：

7.根据权利要求6所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，催化还原所用的催化剂为钯碳或雷尼镍金属催化剂。

8.根据权利要求6所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，催化还原所用的还原剂为氢气、甲酸或甲酸盐。

9.根据权利要求6所述的一种用于制备艾莎利酮的化合物的制备方法，其特征在于，催化还原所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。

技术总结
本发明公开了一种用于制备艾莎利酮的化合物，结构式[Ⅱ]如下：制备方法包括以下步骤：化合物[Ⅱ]通过化合物[Ⅲ]与4‑甲磺酰基苯胺在溶剂中酰胺缩合剂催化反应得到，反应式如下；本发明提供的化合物及制备方法，反应条件更加温和，工艺更加稳定，产量更高，提供了一种有利于艾沙利酮国产化的有效合成途径。

技术研发人员：黄钦军,陈小勇,杜昌勇,袁亮,周瑞,余东海,杜幸福,张力,喻琼,贾慧,彭荟月,陈荟琳,陈成聪颖,刘媛媛
受保护的技术使用者：重庆东得医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25