一种查尔酮衍生物及其制备方法和应用

本发明属于药物化合物，具体涉及一种查尔酮衍生物、其制备方法及其制药应用。

背景技术：

1、查尔酮是许多天然化合物的简单化学支架，广泛分布在蔬菜，水果，茶和其他植物中。查尔酮化合物具有常见的化学支架1,3二芳基-2-丙烯-1-酮查尔酮的治疗应用可以追溯到数千年前，通过使用植物和草药来治疗不同的医学疾病，如癌症，炎症和糖尿病。几种查尔酮基化合物已被批准用于临床，例如，美托查尔酮曾经作为利胆药物上市，而索法酮以前被用作抗溃疡和粘膜保护药物。

2、查尔酮表现出广泛的生物活性，可能是由于它们的小结构和迈克尔受体特征，这使它们对不同的生物分子具有耐受性，并使它们容易或反应性地与不同的生物分子结合。查尔酮的生物活性包括抗癌活性、癌症预防作用、抗炎活性、抗菌活性、抗结核活性、抗糖尿病活性、抗氧化活性、抗菌活性、抗病毒活性、抗疟活性、神经保护作用等。

3、由于合成方便，也制备了许多查尔酮衍生物。这些天然产物和合成化合物已显示出许多有趣的生物活性，具有抗各种疾病的临床潜力。大量研究表明，它们在减少炎症、调节免疫反应以及支持和恢复细胞的正常功能方面具有很强的积极作用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种具有式i优选式ii结构的化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物，

2、

3、其中，

4、式i中，环a为苯基、萘基、苯基并c3-10环烷基、3-10元杂环基、或5-10元杂芳基；

5、式i和式ii中：

6、n为0、1、2、3、4或5；

7、每个r1相同或不同，独立的选自羟基、卤素、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基、c2-8烯基、c2-8烯基氧基、c2-8炔基、c2-8炔基氧基、c(o)r7、c6-10芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、c6-10芳基氧基、c3-10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基，其中，烷基、烷基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、芳基、芳基氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基氧基任选被一个或多个选自羟基、卤素、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基的基团取代；

8、r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基、c6-10芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；

9、r4为氢、c1-12烷基、c(o)r10；

10、r5为氢或c1-12烷基；

11、r7选自羟基、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、nr8r9；

12、r8和r9独立的选自氢或c1-12烷基；

13、r10选自羟基、c1-12烷基、c1-12烷基氧基。

14、在本发明的一些实施方式中，c6-10芳基优选为苯基。

15、在本发明的一些实施方式中，c3-10环烷基优选为c3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

16、在本发明的一些实施方式中，3-10元杂环基优选为3-7元杂环基，例如环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、n杂环丁烷、α-内酰胺环、β-内酰胺环、β-内酯、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡咯烷、二氧戊环、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、四氢吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、哌嗪、氮杂环庚烷、环氧己烷、硫杂环庚烷、1,4-噁氮杂烷、1,4-硫氮杂烷。

17、在本发明的一些实施方式中，5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基，例如呋喃、噻吩、吡咯、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、恶二唑、噻二唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪。

18、在本发明的一些实施方式中，卤素优选为f、cl或br。

19、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，n为0、1、2或3；每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基、c2-8烯基、c2-8烯基氧基、c2-8炔基、c2-8炔基氧基、c(o)r7、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基氧基、c3-7环烷基氧基、3-7元杂环基氧基、5-6元杂芳基氧基，其中，烷基、烷基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、苯基、苯基氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基氧基任选被一个或多个选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基的基团取代；r7选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基、nr8r9；r8和r9独立的选自氢或c1-8烷基。优选，n为0、1、2或3；每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-4烷基、c1-4烷基氧基、c2-4烯基、c2-4烯基氧基、c(o)r7、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基，其中，烷基、烷基氧基、烯基、烯基氧基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-4烷基、c1-4烷基氧基的基团取代；r7选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基。更优选，n为0、1、2或3；每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、c1-4烷基、c1-4烷基氧基，其中，烷基、烷基氧基任选被一个或多个选自f、cl、br的基团取代。更优选，n为0、1、2或3；每个r1相同或不同，独立的选自f、cl、br、c1-4烷基、c1-4烷基氧基。

20、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基；优选，r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基；更优选r2和r3独立的选自c1-4烷基；更优选r2和r3为甲基。

21、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基；优选，r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；更优选，r4为氢。

22、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，r5为氢或c1-8烷基；优选，r5为c1-4烷基；更优选r5为甲基。

23、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，n为0、1、2或3；

24、每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基、c2-8烯基、c2-8烯基氧基、c2-8炔基、c2-8炔基氧基、c(o)r7、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基氧基、c3-7环烷基氧基、3-7元杂环基氧基、5-6元杂芳基氧基，其中，烷基、烷基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、苯基、苯基氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基氧基任选被一个或多个选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-8烷基、c1-8烷基氧基的基团取代；

25、r7选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基、nr8r9；

26、r8和r9独立的选自氢或c1-8烷基；

27、r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基；

28、r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基；

29、r5为氢或c1-8烷基；

30、优选，r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；r5为c1-4烷基，和/或，r2和r3独立的选自氢、c1-4烷基；

31、更优选，r4为氢，r5为甲基，和/或，r2和r3为甲基。

32、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，n为0、1、2或3；

33、每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-4烷基、c1-4烷基氧基、c2-4烯基、c2-4烯基氧基、c(o)r7、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基，其中，烷基、烷基氧基、烯基、烯基氧基、环烷基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自羟基、f、cl、br、nh2、no2、cn、c1-4烷基、c1-4烷基氧基的基团取代；

34、r7选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；

35、r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基；

36、r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基；

37、r5为氢或c1-8烷基；

38、优选，r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；r5为c1-4烷基，和/或，r2和r3独立的选自氢、c1-4烷基；

39、更优选，r4为氢，r5为甲基，和/或，r2和r3为甲基。

40、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，n为0、1、2或3；

41、每个r1相同或不同，独立的选自羟基、f、cl、br、c1-4烷基、c1-4烷基氧基，其中，烷基、烷基氧基任选被一个或多个选自f、cl、br的基团取代；

42、r2和r3独立的选自氢、c1-12烷基、苯基、c3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基；

43、r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-8烷基、c1-8烷基氧基；

44、r5为氢或c1-8烷基；

45、优选，r4为氢、c(o)r10，r10选自羟基、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；r5为c1-4烷基，和/或，r2和r3独立的选自氢、c1-4烷基；

46、更优选，r4为氢，r5为甲基，和/或，r2和r3为甲基。

47、在本发明的一些实施方式中，式i或式ii中，n为0、1、2或3；

48、每个r1相同或不同，独立的选自f、cl、br、c1-4烷基、c1-4烷基氧基；

49、r2和r3为甲基；

50、r4为氢；

51、r5为甲基。

52、在本发明的一些实施方案中，式i化合物选自以下化合物：

53、

54、

55、本发明还公开一种制备式i化合物的方法，包括：式a化合物与式b化合物通过羟醛缩合反应，得到式c化合物，式c化合物再经过光自由基氧化反应(例如使用rose bengal试剂)得到式i化合物，其中式a、式b、式c中取代基r1-r5以及环a的定义与前述定义相同。本领域技术人员可以理解，该方法同样适用于制备式ii化合物。

56、

57、本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物，具有抗炎和抗肿瘤的活性。

58、本发明还提供本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物在制备抗炎症的药物中的用途。

59、本发明还提供本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。

60、本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物，任选地还含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。

61、所述药物组合物中含有式i或式ii化合物的量(以式i或式ii化合物计)为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选为5-100mg。

62、所述药物组合物中式i或式ii化合物(以式i或式ii化合物计)占药物组合物的质量百分比为0.01％-95％，根据剂型不同例如可以为0.1％-10％，0.3～5％，或者10％-90％等含量范围。

63、所述药物组合物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径注射给药。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。

64、所述药物组合物的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的；通过植入储库或储液器。

65、式i或式ii化合物的施用剂量(以式i或式ii化合物计)将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。式i或式ii化合物用药量(以式i或式ii化合物计)为0.01-100mg/kg/天，优选为0.1-10mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。

66、本发明还提供一种抑制炎症的方法，给与有需要的患者本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物，或者含有本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。

67、所述炎症包括不限于自身免疫性疾病、障碍或病症，炎症性疾病、障碍或病症；例如：特发性肺纤维化、炎症性肠病(选自克罗恩病和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、系统性硬化病、急性呼吸窘迫综合征、变应性鼻炎、哮喘、眼部炎症性疾病(例如变应性结膜炎、干眼症(dryeye)和眼色素层炎)、特应性皮炎、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome)(cp/cpps)、表皮接触性超敏反应(dermal contacthypersensitivy)、嗜酸性胃肠道障碍(eosiniphilic gastrointestinal disorder)、纤维肌痛、肝纤维化、肠易激惹综合征、缺血再灌注疾病、肾纤维化、胰腺炎、手术后炎症、血清阴性脊柱关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特尔综合征)和脉管炎(例如韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎、白细胞破坏性脉管炎、丘-斯综合征、冷球蛋白血症性脉管炎(cryoglobulinemic vasculitis)和巨细胞动脉炎(giant cell arteritis))等。

68、本发明还提供一种治疗肿瘤的方法，给与有需要的患者本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物，或者含有本发明的式i或式ii化合物、其对映异构体、药物可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。

69、所述肿瘤包括但不限于白血病(如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病，急性粒细胞白血病，急性早幼粒细胞白血病、急性粒-单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性白血病、慢性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症)，淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、原发性巨球蛋白血症，重链病，实体瘤如肉瘤和癌症(如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤，滑膜vioma，间皮瘤，尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、支气管癌、髓样癌、肾细胞癌、肝癌，尼罗河管癌，绒癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤，颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤，听神经瘤，少突胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤)、食管癌、胆囊癌、肾癌、多发性骨髓瘤；较佳地，所述的肿瘤包括但不限于：胰腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、淋巴瘤、胆囊癌、肾癌、白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌和胶质瘤，以及它们的任意组合。

70、在本发明中，“和/或”将被视为具有或不具有另一个的两个指定特征或组件中的每一个的具体公开。因此，在诸如“a和/或b”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样地，在诸如“a、b和/或c”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；和c(单独)。

71、“包括”和“包含”具有相同的含义，旨在是开放的并且允许但不要求包括额外的元件或步骤。当在本文中使用术语“包括”或“包含”时，因此也包括和公开了术语“由......组成”和/或“基本上由……组成”。

72、烷基：直链或支链的饱和脂肪族基团。在本发明中，优选具有1至20个碳原子、优选1至13个碳原子、更优选1至8个碳原子、最优选1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、6-甲基庚-2-基、5-乙基-6-甲基庚-2-基等。

73、烷基氧基：-o-烷基，其中烷基定义如前。

74、环烷基：饱和的或部分不饱和的单环或多环的环状烷基。在本发明中，优选具有3至10个碳原子，优选具有3至7个碳原子的环烷基。单环原子团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环原子团包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、萘烷基等。

75、环烷基氧基：-o-环烷基，其中环烷基定义如前。

76、杂环基：由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至18元非芳族环原子团，可以是单环、双环、三环或四环环系，可以包括螺环、稠合或桥连环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的。在本发明中，优选3至10元，更优选3至7元的杂环基。所述杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、二噁烯基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-噻二唑-5(4h)-叉基、四氢呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪烷基(triazinanyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基和1,6-二氧杂螺[4.5]癸烷基。

77、杂环基氧基：-o-杂环基，其中杂环基定义如前。

78、芳环基：包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系原子团，可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥连环系。在本发明中，优选具有6至10个碳原子的芳环基。芳环基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并[9,10]菲的芳环基。

79、芳环基氧基：-o-芳环基，其中芳环基定义如前。

80、杂芳基：包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳族环的5至14元的环系原子团，可以是单环、二环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥连环系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在本发明中，优选5至10元，更优选5至6元的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并[d]咪唑基、苯并咪唑并嘧啶基、苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑亚硫酰基(benzimidazolthionyl)、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、1,5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即噻吩基)。

81、杂芳基氧基：-o-杂芳基，其中杂芳基定义如前。

82、本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的对映异构形式存在。这些化合物的所有对映异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)预期形成本发明的一部分。化合物的单独对映异构体可以由包含不对称或立体中心的市售起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下进行示例：(1)将对映异构体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并将光学纯的产物与助剂解脱；(2)使用光学活性拆分剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。