一种改善睑缘炎症状的长效眼用制剂的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可改善睑缘炎症状的长效眼用制剂。

背景技术：

1、蠕形螨于1842年在耳垢中首次被发现，于1967年发现蠕形螨是导致睑缘炎的因素之一，1984年国内首次报道了蠕形螨感染眼睫毛的具体情况。蠕形螨是一种常见的永久性的小型寄生螨，寄生于人体眼部的蠕形螨有两种，具体为寄居于睫毛毛囊的毛囊蠕形螨，和寄居于睫毛相关皮脂腺、睑板腺的皮脂蠕形螨。蠕形螨的寄生的生命周期有5个阶段，整个生命周期较短，15天左右。因其生命周期较短，所以雌雄间的交配在感染过程中起着不可忽视的影响，蠕形螨以皮肤角质形成的细胞和皮脂分泌物为食，交配常于夜间在毛囊口中进行，繁殖程度在得到充足的食物供给之后达到顶峰，并且在此期间面部的蠕形螨也会传播到眼部，加重眼部感染的程度。

2、毛囊蠕形螨以毛囊上皮细胞与代谢产物为食，导致毛囊扩张、增生、过度角质化、在睫毛根部形成鳞屑，引起睫毛脱落、倒睫、乱睫等，上述症状被称为前部睑缘炎；皮脂蠕形螨寄居在睑板腺及其开口区，引起睑板腺口堵塞，导致睑板腺功能障碍，进而影响泪膜稳定性。有学者认为，由皮脂蠕形螨寄引起的睑板腺功能障碍，是导致干眼症形成的原因之一。除干眼症之外，睑板腺功能障碍还可引起睑板腺囊肿，并且皮脂蠕形螨形成的螨体外部覆盖了对眼部存在异物感的坚硬外骨骼，可由此引起肉芽肿性反应，进而导致霰粒肿。上述症状被称为后部睑缘炎；当蠕形螨引起的睑缘的炎症扩散到结膜时会引发的睑结膜炎；并且由蠕形螨感染引起的倒睫造成角膜上皮点状缺失，长此以往会形成角膜溃疡，可能会引起角膜炎。除了蠕形螨本身的致病之外，虫体还可作为其他病菌的媒介。典型临床表现为眼痒、眼异物感、眼干、睑缘充血、鳞屑及睫毛根部袖套状分泌物等。疾病对睑缘的破坏较大，且容易反复发作，导致脂质分泌减少，泪膜稳定性下降，进而引发各种疾病。

3、蠕形螨的传播途径主要是直接接触感染蠕形螨者的皮肤或间接接被蠕形螨附着的衣物、毛巾以及含有蠕形螨的灰尘等来感染人体，与个人卫生状况、皮脂分泌情况、以及化妆品的使用也有着密切关系，当宿主免疫力低下时，蠕形螨发病率将提高。由于其传播途径广泛，且寄生的多数时间不发病，与宿主个人卫生习惯和自身免疫力，关联密切，因此可以得出结论，由蠕形螨引起的人体疾病无法根治。

4、针对上述情况，开发一种用于改善由蠕形螨引起的睑缘炎治疗症状的制剂是十分有必要的。眼睛是人体重要且敏感的器官，目前最常见的局部治疗眼部疾病的剂型主要是滴眼液，但眼部特殊的组织结构使得药物很难在靶点达到理想的治疗浓度，例如瞬目反射(br)、泪液稀释，鼻泪管引流等，使得药物生物利用度通常低于5%，并且，常规眼药水通常需要一天多次给药，多次给药往往意味着给药的便捷性很差，并且据不完全统计一部分人在使用滴眼液时，由于眼部敏感通常会产生紧张情绪，导致给药失败，此种情形再加上需要每天多次给药的条件，往往会引发患者的依从性问题，进而影响疾病的治疗效果。

5、现有技术中，通常采用不同浓度茶树油治疗由蠕形螨引起的睑缘炎症状，在南昌大学附属眼科医院公开的一项研究中，通过记录与统计2017-2019年期间就诊的蠕形蜻感染所致的120例睑缘炎患者的临床资料数据可以得知，茶树油具有治疗蠕形螨症状的功能，且茶树油的治疗效果与其浓度之间为正比关系。

6、但这项研究中的治疗方法存在一个缺陷，即对于茶树油的浓度控制，现有文献试验指使用15%浓度以上的茶树油可以有效的杀灭蠕形螨，但10%浓度的茶树油就会灼烧眼睛，损伤角膜，在上述试验的过程中，采用20%与25%浓度的实验分组，均产生了不同的不良反应，因此市面上的茶树油试剂浓度通常不会超过5%，进而导致其除螨效率大打折扣。

7、在武汉艾格眼科医院公开的一项研究中，对283例蠕形螨性睑缘炎患者使用了，三种不同的方式进行治疗研究，通过记录与统计的数据可以得知，实验人员将患者分为三组，分别是使用优化强脉冲光治疗的a组；使用茶树油眼贴治疗的b组，以及,使用优化强脉冲光联合茶树油眼贴治疗的c组。实验结果表面c组，即采用优化强脉冲光联合茶树油眼贴治疗方式的患者，其睑缘炎症状得到了明显的改善。

8、虽然这项研究在治疗方面存在一定突破，但由于蠕形螨传播途径广泛，寄生的多数时间不发病，且与宿主个人卫生习惯和自身免疫力关联密切，因此患者通常不会在症状出现的初期就进行积极的治疗，并且采用优化强脉冲光的治疗方法，存在一定的经济成本，对于患者来说是一份压力，这种情况会导致一些处于患病初期的患者产生治疗的抵抗情绪，进而使病情加重。

9、现有技术中公开了一种将茶树油与甲硝唑联用院内制剂，具体是，先使用5%茶树油再使用棉签蘸取甲硝唑注射液均匀擦拭睫毛及脸缘，实验结果证明其是有效的，由蠕形螨引起的睑缘炎症状得到了改善。但由于结膜囊内的容量非常小，对于每次给药的剂量存在限制，滴眼液进入到结膜囊内，可以通过泪小点进入泪小管、泪囊、鼻泪管，经过下鼻甲进入到鼻腔以及咽喉壁，所以在使用的过程中，患者往往会反应口苦的问题，又因为是院内制剂，因此该治疗方法无疑是是不利于制剂的推广与使用的。

10、中国专利2022104012873中公开了一种甲硝唑眼用凝胶制剂，用于治疗螨虫与棘阿米巴原虫引起的眼部感染，但其存在传统眼用制剂的缺陷，即药物在眼部驻留时间短、稳定性差，易被泪液影响进而导致生物利用率低，治疗周期长，每日需要多次给药，患者依从性差的问题。

11、目前国内外研究的新型制剂，如膏剂、混悬剂、植入剂等，虽然不同程度的延长了滞留时间，但仍存在一些缺点，以凡士林作为基质的眼膏剂，油腻感强，使用后容易造成视力模糊；目前临床上患者对于植入剂的依从性较差，上述改进方式依旧不能有效解决传统眼用制剂的缺陷。

12、中国专利021095035中公开了一种以泊洛沙姆188和泊洛沙姆407作为温度敏感型基质的眼用制剂，权利要求书中提及活性成分选自抗青光眼药物；抗生素药物；抗菌药物；抗病毒药物中的一种或复方，但没有实施例支持相关药物与温敏基质相结合的具体处方，现有技术人员无法根据说明书内容对其技术进行复现，存在技术障碍。说明书的内容无法证明相关药物与温度敏感型基质进行联合使用的效果，或因其无法设计具有可实施性制剂处方，又或者在制备方面存在工艺难度，上述几点正是原位制剂研发中存在的技术难题。

13、因此，开发一种可有效改善睑缘炎症状并克服传统制剂缺陷的长效眼用制剂是十分有必要的。

技术实现思路

1、发明人仔细研读并尝试将现有技术中的治疗剂茶树油与甲硝唑组合，再配以温度敏感型的原位凝胶基质，形成复方原位凝胶制剂，以解决上述问题，但是在多次试验的过程中，由于茶树油本身的性质问题，无法筛选出令人满意的制剂处方，但将两种药物分开给药的形式，仅出现在院内的制剂的处方中，也无法让患者自行使用。

2、经过发明人不断的尝试与优化之后，决定使用一种在授权专利cn219271598u中保护的双腔体复合眼药水给药瓶结构进行给药，将茶树油单独放置在一侧的腔体内，这样便克服了其不稳定的性质问题。为了更好的阐述本技术的技术方案，将上述实用新型的部分内容引入本技术。

3、解决了上述问题之后，发明人将现有技术中公开温度敏感型凝胶基质与甲硝唑形成凝胶制剂，将其放入双腔体复合给药瓶的一侧，将其与在另一侧的茶树油一同施用在患病部位，但在试验的过程中发现温度敏感型的甲硝唑凝胶存在一个严重的缺陷，由于温度敏感型凝胶基质泊洛沙姆的特殊性，导致其由液态相变为固态需要一定的时间，不利于给药使用，为解决上述问题，发明人进行了不断的筛选与研究，最终放弃了温度敏感型凝胶基质，在研究原位凝胶技术时发明人偶然发现，采用离子敏感型原位凝胶基质，可改善上述问题，基质中含有离子敏感聚合物，通过溶液状态给药，在与角膜前泪膜接触后可迅速形成凝胶，在实验过程中，出乎意料的发现，当具有离子敏感型凝胶基质的甲硝唑组分，与泪液结合发生形变时，可以同时保留茶树油与甲硝唑两种治疗成分，并且无需对施用环境中的温度条件与ph条件进行严格的控制。

4、本发明通过下述方案实现。

5、一种可改善睑缘炎症状的长效眼用制剂，包括治疗有效量的两种活性成分组合、一种或多种离子敏感型聚合物或其复配体系，以及一种双腔体给药瓶，其特征在于：

6、活性成分1为甲硝唑；活性成分2为茶树油；通过双腔体给药瓶进行给药。

7、在一些实施方案中，眼用制剂用于治疗由蠕形螨引发的睑缘炎症状。

8、在一些实施方案中，甲硝唑以1-2%的量存在于制剂中；茶树油以5%的量存在于制剂中。

9、在一些实施方案中，包括甲硝唑的离子敏感型凝胶基质组分位于双腔体给药瓶的一侧腔体中；茶树油放置于另一侧腔体中。

10、在一些实施方案中，包括甲硝唑的离子敏感型凝胶基质的一侧腔体，不包括茶树油。

11、在一些实施方案中，包括茶树油的一侧腔体，不包括甲硝唑或其凝胶基质组分。

12、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物为结冷胶、黄原胶、海藻酸盐中的一种或多种或其复配体系。

13、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中结冷胶具体可选，高酰基结冷胶或脱乙酰基结冷胶。

14、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中复配体系可为结冷胶-黄原胶、结冷胶-卡波姆、结冷胶-羟丙甲纤维素、海藻酸盐-脱乙酰基结冷胶、脱乙酰基结冷胶-黄原胶，或其他复配体系。

15、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中复配体系优选，脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系，或海藻酸钠-脱乙酰基结冷胶复配体系。

16、在一些实施方案中，发现黄原胶可以使给药过程的舒适度提高，减少甲硝唑与茶树油联用的刺激。

17、在一些实施方案中，发现脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系与单一脱乙酰基结冷胶体系相比，脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系的胶凝性、内聚性和持水力具有明显优势。

18、在一些实施方案中，复方组合物还可包括渗透压调节剂。

19、在一些实施方案中，渗透压调节剂不能为氯化钠。

20、有益效果：1、优化了现有技术中对于由蠕形螨引起的睑缘炎的治疗方式；2、离子敏感型甲硝唑原位凝胶组分的制备工艺简单便捷，成本较低，易于大规模生产；3、通过特殊的双腔体给药瓶，同时施用甲硝唑与茶树油两种活性成分，取得了意想不到的治疗效果。4、克服了传统眼用制剂的局限性，延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度，同时降低患者使用的负担，增加用药依从性。