神经元作为靶标在制备治疗慢性痛及其伴发症状的产品中的应用

本发明属于生物医药，特别涉及神经元作为靶标在制备治疗慢性痛及其伴发症状的产品中的应用。

背景技术：

1、慢性痛是一类严重危害人类健康的疾患，其病程短则数周，长达数年乃至终身。据不完全统计，目前全世界约20-30％的人口遭受慢性痛的折磨。除了单纯的疼痛感之外，慢性痛往往引发焦虑、抑郁、厌恶等情绪和认知的改变，这些负性情绪和认知的损伤往往会增强患者疼痛。然而，慢性痛的治疗远远落后于临床需求，目前依然缺乏有效且副作用小的镇痛药物。临床主要常用药物是阿片类，该类药物治标不治本，疗效作用时间短、失效快、且副作用很大。因此，探寻慢性痛发生和长期维持的神经机制及治疗靶点，针对这些机制及靶点实现对慢性痛及其负性情绪长期缓解是国家医疗健康的重大战略需求。

2、前期对疼痛感知的中枢调控机制已有系统研究，对其调控通路和分子机制都有系统阐述。从分子、突触到环路各个层次上提出可塑性改变的理论。然而这些可塑性变化的长期维持需要通过类似于再巩固的过程不断更新，而这一过程严重依赖于损伤组织或神经的持续感觉输入。因此，慢性痛是如何在受伤组织愈合后长期维持和加重，并且如何受到负性情绪和认知功能紊乱等其他感受形态的影响仍然是一个谜。因此，新的机制和理论的提出对于慢性痛机制的探索显得迫在眉睫。而正反馈机制，由于其被激活后会不断在环路中被加强有可能是解释这一现象产生的原理，而这种正反馈环路机制在慢性痛的调控中却并不清楚。这也是导致慢性痛临床治疗并不理想的根本原因。

3、在大量临床治疗中发现，慢性痛患者中，除了深受疼痛感觉的困扰，也会伴发多种其他症状如，焦虑、抑郁、厌恶等情绪、睡眠紊乱和认知的改变。这些伴发症状往往又会进一步增强患者的疼痛感觉，发生疼痛-伴发症状-疼痛的恶性循环，从而进一步增加了患者和社会的负担。因此，目前急需新的靶标以及相关产品以治疗慢性痛及其伴发症状。

技术实现思路

1、本发明的目的在于如何为治疗慢性痛及其伴发症状提供新的靶标以及相关产品以治疗慢性痛及其伴发症状。

2、为了达到上述目的，本发明的实施方案包括：

3、第一方面，本发明提供了腹侧被盖区(vta)多巴胺能神经元(da能神经元)、前扣带回皮层(acc)谷氨酸能神经元、vta的γ-氨基丁酸(gaba)能神经元或多巴胺d2受体作为靶标在制备药物中的应用，所述药物用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

4、在本发明的某些实施方案中，所述慢性痛选自三叉神经痛、帕金森病痛、坐骨神经痛、神经病理性疼痛、偏头痛和肿瘤疼痛中的至少一种。

5、在本发明的某些实施方案中，所述伴发症状选自焦虑、抑郁、厌恶、恐惧及认知功能损伤中的至少一种。

6、在本发明的某些实施方案中，所述药物为液体制剂或固体口服制剂；更优选的，所述药物为悬浮液、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、膏剂、霜剂胶囊或片剂；进一步优选的，所述药物为注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。

7、第二方面，本发明提供了da能神经元活性增强剂、acc谷氨酸能神经元活性抑制剂或vta gaba能神经元活性抑制剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

8、在本发明的某些实施方案中，所述慢性痛选自三叉神经痛、帕金森病痛、坐骨神经痛、神经病理性疼痛、偏头痛和肿瘤疼痛中的至少一种。

9、在本发明的某些实施方案中，所述伴发症状选自焦虑、抑郁、厌恶、恐惧及认知功能损伤中的至少一种。

10、在本发明的某些实施方案中，所述药物为液体制剂或固体口服制剂；更优选的，所述药物为悬浮液、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、膏剂、霜剂胶囊或片剂；进一步优选的，所述药物为注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。

11、第三方面，本发明提供了d2受体激动剂在制备产品中的应用，所述产品用于抑制接收腹侧被盖区(vta)多巴胺能神经元投射的acc谷氨酸能神经元活性，优选的，所述d2受体激动剂选自溴隐亭(bromocriptine)、式(i)化合物及其盐、卡麦角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、阿扑(a pu)、普拉克索(pramipexole)和罗哌尼罗(ropiperillo)中的至少一种。

12、

13、其中，r1为c1-c6烷基，优选c1-c3烷基。

14、在本发明的某些实施方案中，所述的d2受体激动剂为式(i)化合物的无机酸盐，优选盐酸盐，更有选的，所述d2受体激动剂为喹吡罗(quinpirole)或其盐。

15、在本发明的某些实施方案中，所述产品为药物，所述药物用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

16、在本发明的某些实施方案中，所述慢性痛选自三叉神经痛、帕金森病痛、坐骨神经痛、神经病理性疼痛、偏头痛和肿瘤疼痛中的至少一种。

17、在本发明的某些实施方案中，所述伴发症状选自焦虑、抑郁、厌恶、恐惧及认知功能损伤中的至少一种。

18、在本发明的某些实施方案中，所述药物为液体制剂或固体口服制剂；更优选的，所述药物为悬浮液、酏剂、溶液、粉剂、颗粒剂、膏剂、霜剂胶囊或片剂；进一步优选的，所述药物为注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。

19、第四方面，本发明提供了d2受体拮抗剂在制备产品中的应用，所述产品作用于vta用于解除d2受体对多巴胺能神经元的自抑制效果而增强多巴胺能神经元的活性；优选的，所述的d2受体拮抗剂选自式(ii)化合物及其盐、舒必利(sulpiride)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、依替必利(eticlopride)中的至少一种，

20、

21、其中，r1为c1-c6烷基，优选c1-c3烷基；

22、r2和r3各自独立地为任选取代的c6-c12芳基，优选地为卤素取代的c6-c12芳基，更有选地为卤素取代的苯基，进一步优选地为卤素对位取代的苯基，进一步优选卤素为氟或氯。

23、在本发明的某些实施方案中，所述d2受体拮抗剂为氟哌啶醇(haloperidol)或其盐。

24、在本发明的某些实施方案中，所述产品为药物，所述药物用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

25、在本发明的某些实施方案中，所述慢性痛选自三叉神经痛、帕金森病痛、坐骨神经痛、神经病理性疼痛、偏头痛和肿瘤疼痛中的至少一种。

26、在本发明的某些实施方案中，所述伴发症状选自焦虑、抑郁、厌恶、恐惧及认知功能损伤中的至少一种。

27、第五方面，本发明提供了药物组合物，其包括d2受体激动剂和d2受体拮抗剂。

28、第六方面，本发明提供了本发明药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

29、第七方面，本发明提供了一种药盒，其包括本发明药物组合物，优选的，所述药盒包括用于施用d2受体激动剂和d2受体拮抗剂以用于治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种的说明书。

30、喹吡罗具有如下结构：

31、

32、氟哌啶醇具有如下结构：

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34、发明人在慢性痛长期维持以及与其他伴发症状的机制研究探索中取得重大突破。发明人发现，痛觉的调控中心前扣回皮层(acc)和情感调控中枢腹侧被盖区(vta)之间存在一个由(acc谷氨酸能神经元、vta的gaba能神经元和vta多巴胺能神经元(da神经元))3种神经元参与的神经闭环结构。而这一闭环结构可以通过“双刹车”机制，在acc-vta之间实现正反馈闭环。而这一正反馈闭环不但是慢性痛不断持续、进展的环路机制，也是介导慢性痛相关伴发症状产生的核心机制。在这一正反馈闭环中，vta脑区多巴胺能神经元兴奋性渐进性的降低以及acc脑区谷氨酸能神经元兴奋性渐进性的升高触发整个神经闭环启动，从而导致慢性痛相关伴发症状。

35、本发明具有以下有益的技术效果：

36、基于前述发明人发现的新机制，以da能神经元、acc谷氨酸能神经元、vta的gaba能神经元或多巴胺d2受体作为靶标而制备的药物可以治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

37、基于前述发明人发现的新机制，通过da能神经元活性增强剂、acc谷氨酸能神经元活性抑制剂或vta gaba能神经元活性抑制剂制备的药物可以治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

38、基于前述发明人发现的新机制，通过d2受体激动剂而制备的产品可以用于抑制接收腹侧被盖区(vta)多巴胺能神经元投射的acc谷氨酸能神经元活性。当所述产品为药物时，所述药物可以治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

39、基于前述发明人发现的新机制，通过d2受体拮抗剂而制备的产品可以作用于vta用于解除d2受体对多巴胺能神经元的自抑制效果而增强多巴胺能神经元的活性。当所述产品为药物时，所述药物可以治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

40、基于前述发明人发现的新机制，本发明提供的包括d2受体激动剂和d2受体拮抗剂的药物组合物可以治疗慢性痛及其伴发症状中的任一种。

41、当本发明通过多巴胺d2受体激动剂或拮抗剂制备药物为注射剂、注射用粉剂或注射用片剂时，所述药物可以分别通过作用于不同脑区来治疗慢性痛及其伴发症状。由d2受体激动剂(例如喹吡罗)制备的药物作用于acc脑区，通过抑制接收腹侧被盖区(vta)多巴胺能神经元投射的acc谷氨酸能神经元活性从而缓解慢性疼痛动物模型的慢性痛及其伴发症状。由d2受体拮抗剂(例如氟哌啶醇)制备的药物作用于vta脑区，通过恢复vta多巴胺能神经元的活性，从而治疗慢性痛及其伴发症状。