一种4-氨基烟酸的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种4-氨基烟酸的制备方法。

背景技术：

1、4-氨基烟酸存在诸多天然产物结构中，是重要的医药中间体，它可合成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(wo2018125961a1)；可合成具有抗遗忘活性的4-氨基吡啶衍生物，用于阿尔茨海默病的治疗[1]；可合成新的mtbtmpk抑制剂[2]；可合成磺酰胺衍生物作为nampt抑制剂在抗肿瘤药物中的应用(cn107987060)；还可合成心脑血管疾病治疗药物，其衍生物是辅酶烟酰胺嘌呤苷酸的类似物，在细胞代谢中起着重要的传递作用[3]。可见4-氨基烟酸是一种应用广泛的医药中间体。

2、现有研究中关于4-氨基烟酸合成的路线文献报道较多，主要有以下的路线：

3、1、以3-甲基吡啶为起始原料，先用双氧水氧化生成3-甲基吡啶氮氧化物，再经硝化、氧化、还原四步反应合成4-氨基烟酸[4]，其合成路线如下：

4、

5、该工艺的关键中间体3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；硝化和氧化两步反应还产生大量的废硫酸，三废处理压力大；另外，硝基的铁粉还原反应后处理繁琐，还产生大量的废铁泥；总收率也不高，不到8％；所以，此工艺社会经济效益较差，不适合大规模工业化生产。

6、2、以异喹啉为起始原料，经氧化开环得到3,4-吡啶二甲酸，在乙酸酐作用下分子内脱水得到3,4-吡啶二甲酸酐，然后经区域选择性氨解开环生成4-酰胺吡啶-3-羧酸，最后经hofmann降解反应得到目标产物4-氨基烟酸[5]，其合成其合成路线如下：

7、

8、此工艺过程繁琐，废酸废水量大，而且区域选择性氨解时产生大量的副产物，导致终产品后处理困难，难以得到纯的4-氨基烟酸。所以此工艺也不适合大规模工业化生产。

9、3、以4-氯烟酸为原料，和氨水高温高压下反应得到4-氨基烟酸(wo2015103355a1)，其合成路线如下：

10、

11、此工艺反应温度和压力高，操作安全性差，而且原料价格昂贵，社会经济效益较差，不适合大规模工业化生产。

12、4、以3-甲基吡啶为起始原料，先用双氧水氧化生成3-甲基吡啶氮氧化物，再经硝化反应得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，还原得到4-氨基-3-甲基吡啶，然后，氨基保护，高锰酸钾氧化甲基、去保护共六步反应得到目标产物4-氨基烟酸，总收率21.7％[6]，其合成路线如下：

13、

14、此工艺过程繁琐，废酸废水量大，铁粉还原硝基、高锰酸钾氧化甲基均产生大量的固废；同样，3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；步骤长，总收率低，此工艺也不适合大规模工业化生产。

15、5、以1-苄基-4-哌啶酮-3-羧酸酯为起始原料，经氢解反应得到哌啶-4-酮-3-甲酸酯；然后，哌啶-4-酮-3-甲酸酯和卤代试剂反应得到相对应的二卤代或三卤代物，其中，卤代试剂为溴素、氯气或卤化氢+双氧水；最后，消除再加氨反应得到4-氨基烟酸(cn110483388a)，其合成路线如下：

16、

17、此工艺过程中的加氢反应和卤代反应都属于高危反应，对操作人员和设备的要求极高，而且原料价格昂贵。所以此工艺也不适合大规模工业化生产。

18、[1]andreani a,leoni a,locatelli a,et al.4-aminopyridine derivativeswith antiamnesic activity[j].eur j med chem.2000jan；35(1):77-82.

19、[2]jian y,forbes he,hulpia f,et al.2-((3,5-dinitrobenzyl)thio)quinazolinones:potent antimycobacterial agents activated by deazaflavin(f420)-dependent nitroreductase(ddn)[j].j med chem.2021 jan 14；64(1):440-457.

20、[3]nishiwaki n,azuma m,tamura m,et al.facile synthesis offunctionalized 4-aminopyridines[j].chem commun(camb).2002 sep 21；(18):2170-1.

21、[4]zhou zl,navratil jm,cai sx,et al.synthesis and sar of 5-,6-,7-and8-aza analogues of 3-aryl-4-hydroxyquinolin-2(1h)-one as nmda/glycine siteantagonists[j].bioorg med chem.2001 aug；9(8):2061-71.

22、[5]苏策,贺俊华.4-氨基烟酸的合成研究[j].高校化学工程学报,2010,24(05):907-910.

23、[6]e.c.taylor jr.and aldo j.crovetti.pyridine-1-oxides.i.synthesis ofsome nicotinic acid derivatives[j].the journal of organic chemistry.1954 19(10),1633-1640.

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，本发明提供的4-氨基烟酸的制备方法，以4,6-二氯烟酸酯为原料，经过4-位氨基化和还原两步反应得到4-氨基烟酸酯，最后，经碱性水解得到4-氨基烟酸。本发明选用的工艺路线简单，反应条件温和、安全，原料来源广泛，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。

2、本发明的技术方案包括：

3、一方面，本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：

4、

5、(1)化合物ⅰ经化合物ⅱ4-位氨基化得到化合物ⅲ；

6、(2)化合物ⅲ经氨基脱保护得到化合物iv；

7、(3)化合物iv经水解得到化合物ⅴ；

8、所述r1为直链或支链c1-c6的饱和或不饱和烷基、c1-c6的饱和或不饱和环烷基；

9、所述r2为取代或未取代的苯基或吡啶基。

10、具体地，所述r1为直链c1-c6饱和烷基。

11、优选地，所述r1结构为ch3

12、具体地，所述r2为取代或未取代的苯基。

13、优选地，所述r2结构为：

14、

15、具体地，所述步骤(1)为化合物ⅰ加入至含有三乙胺的溶剂(1)中，溶清后，冰水浴冷却至10℃，加入化合物ⅱ，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，升温至t1反应，反应完全后减压蒸馏，倒入冷水中，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，重结晶，得到化合物ⅲ。

16、进一步具体地，步骤(1)中所述的溶剂(1)为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。

17、优选地，步骤(1)中所述的溶剂(1)优选为乙腈或n,n-二甲基甲酰胺。

18、进一步具体地，步骤(1)中所述的t1的温度为10-120℃。

19、优选地，步骤(1)中所述的t1的温度为10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃、100℃-110℃、110℃-120℃。

20、进一步优选地，步骤(1)中所述的t1的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。

21、进一步具体地，步骤(1)中所述化合物ⅰ、化合物ⅱ和三乙胺的物质的量比为1：1-2：1-3。

22、优选地，步骤(1)中所述化合物ⅰ、化合物ⅱ和三乙胺的物质的量比为1：1：1、1：1：2、1：1：3、1：2：1、1：2：2、1：2：3。

23、优选地，步骤(1)中所述的萃取所用溶剂为乙酸乙酯。

24、优选地，步骤(1)中所述的清洗所用溶剂为饱和食盐水。

25、优选地，步骤(1)中所述的干燥所用的物质为无水硫酸钠。

26、优选地，步骤(1)中所述的重结晶所用的物质为甲基叔丁基醚。

27、优选地，步骤(1)中所述反应完全为tlc检测反应完全。

28、具体地，所述步骤(2)为将步骤(1)制备得到的化合物ⅲ加入含酸的溶剂(2)中，搅拌下升温至t2，加入还原剂，控制温度不高于t3；然后，t3保温反应至反应完全后，冷却到t4，过滤，滤液减压蒸干，倒入冰水中，调节ph，控制温度不高于20℃；然后，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，得到化合物iv。

29、进一步具体地，步骤(2)中所述的溶剂(2)为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。

30、优选地，步骤(2)中所述的溶剂(2)为甲醇。

31、进一步具体地，步骤(2)中所述的t2的温度为10℃-80℃。

32、优选地，步骤(2)中所述的t2的温度为10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃。

33、进一步优选地，步骤(2)中所述的t2的温度为50℃。

34、进一步具体地，步骤(2)中所述的t3的温度为20℃-100℃。

35、优选地，步骤(2)中所述的t3的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃。

36、进一步优选地，步骤(2)中所述的t3的温度为60℃。

37、进一步具体地，步骤(2)中所述的t4的温度为-10℃-60℃。

38、优选地，步骤(2)中所述的t4的温度为-10℃-0℃、0℃-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃。

39、进一步优选地，步骤(2)中所述的t4的温度为30℃。

40、进一步具体地，步骤(2)中所述的还原剂为氢气、锌粉、铁粉中的一种或多种。

41、进一步具体地，步骤(2)中所述的冰水的温度为0-10℃

42、进一步具体地，步骤(2)中所述的ph为6-9。

43、优选地，步骤(2)中所述的ph为7-8。

44、进一步具体地，步骤(2)中所述的ph调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠中的一种。

45、优选地，步骤(2)中所述的ph调节剂为氢氧化钠。

46、进一步优选地，步骤(2)中所述的ph调节剂为10％的氢氧化钠。

47、进一步具体地，步骤(2)中所述的萃取所用溶剂为乙酸乙酯。

48、进一步具体地，步骤(2)中所述的清洗所用溶剂为饱和食盐水。

49、进一步具体地，步骤(2)中所述的干燥所用的物质为无水硫酸钠。

50、进一步具体地，步骤(2)中所述反应完全为tlc检测反应完全。

51、具体地，所述步骤(3)为将步骤(2)制备得到的化合物ⅳ，在温度t5下，加入到碱性溶液中，加毕，t6保温反应，反应完全后，调节ph，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干，得到化合物v。

52、进一步具体地，步骤(3)中所述的t5的温度为0℃-50℃。

53、优选地，步骤(3)中所述的t5的温度为0℃-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。

54、进一步优选地，步骤(3)中所述的t5的温度为20℃。

55、进一步具体地，步骤(3)中所述的t6的温度10℃-100℃。

56、优选地，步骤(3)中所述的t6的温度为20℃-50℃。

57、进一步优选地，步骤(2)中所述的t6的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。

58、进一步具体地，步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或多种。

59、优选地，步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化锂溶液。

60、进一步具体地，步骤(3)中所述的化合物ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1-5。

61、优选地，步骤(3)中所述的化合物ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1-5、1：1-4、1：1-3、1：1-2、1：2-5、1：2-4、1：2-3、1：3-5、1：3-4。

62、进一步优选地，步骤(3)中所述的化合物ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5。

63、进一步具体地，步骤(3)中所述的ph为3-5。

64、优选地，步骤(3)中所述的ph为4。

65、进一步具体地，步骤(3)中所述的ph调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、马来酸中的一种。

66、优选地，步骤(3)中所述的ph调节剂为盐酸。

67、进一步优选地，步骤(3)中所述的ph调节剂为6n的盐酸。

68、进一步具体地，步骤(3)中所述反应完全为tlc检测反应完全。

69、另一方面，本发明提供了上述制备方法的应用，其特征在于，所述应用包括在制备4-氨基烟酸或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。

70、具体地，所述类似物为4-氨基烟酸的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。

71、本发明所取得的技术效果：

72、(1)本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，该制备方法，以4,6-二氯烟酸酯为原料，经过4-位氨基化和还原两步反应得到4-氨基烟酸酯，最后，经碱性水解得到4-氨基烟酸。

73、(2)本发明提供的4-氨基烟酸的制备方法，工艺路线简单，反应条件温和、安全，原料来源广泛，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。