一种兽用阿苯达唑的制备方法与流程

本发明涉及阿苯达唑制备，具体涉及一种兽用阿苯达唑的制备方法。

背景技术：

1、阿苯达唑，化学名为5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一光谱高效低毒的驱虫药,临床上广泛应用于各种蠕虫感染性疾病，对猪、马、牛、羊、兔等动物的各种类型的囊虫具有较强的杀灭作用，现已成为基本的兽药品种，广泛应用于家畜的驱虫。

2、目前，阿苯达唑的合成主要有3条合成路线，1、邻硝基苯胺为原料的合成路线：以邻硝基苯胺为原料与硫氰酸盐在低级醇中加入氯或者溴生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，2-硝基-4-硫氰基苯胺与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，2-硝基-4-丙硫基苯胺再经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺，最后在酸性有机溶剂中4-丙硫基邻苯二胺通过氰胺基甲酸甲酯环合制得阿苯达唑粗品后再重结晶制备成纯度符合要求的兽用阿苯达唑。其存在的问题是：1)用到了剧毒物质氰化钠，2)2-硝基-4-丙硫基苯胺稳定性差，产品杂质多，收率低；2)环合反应不易掌握、易产生杂质、收率低、产品质量不稳定；2、邻苯二胺为原料的合成路线：整个合成过程可分为五个步骤：硝化、胺化、缩合、还原、环合。其具体合成过程是以间二氯苯为原料，在浓硫酸与硝酸中，进行硝化反应形成2，4-二氯硝基苯；然后2，4-二氯硝基苯与氨化试剂进行胺化反应生成2-硝基-5-氯苯胺；之后，在碱催化下，2-硝基-5-氯苯胺与丙硫醇缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺，而2-硝基-5-丙硫基苯胺在催化剂作用下经过还原生成4-丙硫基邻苯二胺，最后4-丙硫基邻苯二胺与环合剂发生环合反应生成阿苯达唑；该工艺路线存在的问题是：合成步骤多，合成过程中使用了大量的硝酸与硫酸，对设备要求苛刻、设备成本高，产业化生产难度大；3、以多菌灵为原料的合成路线：由多菌灵经氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯,还原得4-疏基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐,再经硫醚化得阿苯达唑。该方法同样存在收率偏低,而且反应条件比前者苛刻,迄今尚无工业价值。此外，这3种方法均存在有如下问题：1)阿苯达唑产率低，2)制备阿苯达唑粗品纯度低，需要进行多次重结晶精制才能够达到兽用阿苯达唑、甚至人用阿苯达唑的纯度要求；3)阿苯达唑粗品为多晶型，而ⅰ晶型在酸液中的溶解度小于ⅱ晶型，因此，为提高制剂的生物利用度，在进行制剂制备时，需要先将阿苯达唑溶解再沉淀或再结晶，将其转化为生物利用度较好的二晶型后再进行制剂制备，操作繁琐、且易造成阿苯达唑的损失；

3、此外，这3种方法中，目前只有第一种合成路线进行了工业化生产，因此，对第一种邻硝基苯胺为原料的合成工艺进行改进，使其能够直接制备出纯度合格的兽用阿苯达唑、尤其是ⅱ型兽用阿苯达唑，对于简化阿苯达唑生产工艺、提高阿苯达唑的收率、降低阿苯达唑兽用原料药及制剂生产成本显得至关重要。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种兽用阿苯达唑的制备方法，其制备的阿苯达唑为ⅱ型阿苯达唑，且不需重结晶即可生产出纯度合格的兽用阿苯达唑原料药。

2、为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

3、一种阿苯达唑的制备方法，以邻硝基苯胺为原料，依次经硫氰化反应、烷基化反应、还原反应、环合反应制备而成；所述环合反应的操作如下：

4、向2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液中加入盐酸溶液，酸化30min，静置分层，去除甲苯层，将水层加热至70～80℃，蒸出残余甲苯后，于65-70摄氏度加入10％的氰胺基甲酸甲酯水溶液(质量浓度)，搅拌反应30min后，加入抗坏血酸，并用盐酸溶液调ph＝4,65-70摄氏度下保温2-3h至阿苯达唑析出完全，然后加入甲苯，搅拌60min，静置分层，排出甲苯层，压滤，滤饼依次用1000ml甲醇和1000ml热水洗涤后，得阿苯达唑产品。

5、作为进一步的技术方案，所述2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液的浓度为0.5-0.6g/ml；

6、作为进一步的技术方案，所述盐酸溶液采用质量浓度为15％的盐酸溶液；

7、作为进一步的技术方案，所述盐酸溶液的加入量为2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液体积的0.8-1.2倍。

8、作为进一步的技术方案，2-氨基-4-丙硫基苯胺与氰胺基甲酸甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2。

9、作为进一步的技术方案，所述烷基化反应和所述还原反应采用一锅法进行，具体为：在甲醇水溶液中，2-硝基-4-氰硫基苯胺与硫化钠、溴丙烷和水发生烷基化反应和还原反应，生成2-氨基-4-丙硫基苯胺；

10、作为进一步的技术方案，一锅法进行烷基化反应和还原反应的具体操作，包括：

11、将2-硝基-4-氰硫基苯胺和硫化钠总重量的0.55-0.65倍加入到甲醇水溶液中，搅拌均匀后，微波加热升温，并于35-45摄氏度下滴加溴丙烷，滴加完毕后，继续微波加热至50℃～55℃，保温反应2小时，然后降温至40摄氏度以下，缓慢加入剩余硫化钠，微波加热升温至80℃～85℃，并于80℃～85℃回流反应3h，然后蒸发脱溶除去甲醇后，反应液降温至80摄氏度后，用甲苯萃取反应液，得2-氨基-4-丙硫基苯胺的甲苯溶液，备用。

12、作为进一步的技术方案，2-硝基-4-氰硫基苯胺、硫化钠、溴丙烷的摩尔比为1：1.8-2.2：1.0-1.1。

13、作为进一步的技术方案，所述甲醇水溶液的质量浓度为70％；

14、作为进一步的技术方案，所述硫氰化反应为：邻硝基苯胺与硫氰酸铵和氯气发生硫氰化反应，生成2-硝基-4-氰硫基苯胺。

15、作为进一步的技术方案，所述硫氰化反应的具体操作，包括：将邻硝基苯胺和硫氰酸铵加入到甲醇溶剂中，搅拌溶解后，于5℃～25℃向反应液中通入氯气，保温反应6h，反应结束后，降温至0℃～5℃，然后向反应液中加入水，搅拌30min后，甩滤，滤饼经热水淋洗至ph为中性，然后离心甩干，得2-硝基-4-氰硫基苯胺。

16、作为进一步的技术方案，邻硝基苯胺和硫氰酸铵的摩尔比为1：1.0-1.2。

17、作为进一步的技术方案，按2-氨基-4-丙硫基苯胺与抗坏血酸摩尔比：1:0.03-0.08；加入抗坏血酸。

18、作为进一步的技术方案，所述热水的温度为80-90摄氏度。

19、在本发明中，

20、阿苯达唑的合成路线为：

21、1)硫氰化反应：

22、

23、2、烷基化和还原反应：

24、

25、3、环合反应：

26、

27、与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：

28、本发明采用硫化钠替换传统技术中的氰化钠，并采用硫化钠作为还原剂，将烷基化反应与还原反应采用一锅法进行，其相较于传统技术而言，节省了烷基化反应的后处理步骤，提高了反应收率；

29、本发明在进行烷基化和还原反应采用微波加热替换传统的夹套加热方式，其相较于传统技术而言，提高了烷基化反应和还原反应的收率，降低了副反应的发生几率，避免了过多的杂质进入后继反应中，从而提高了终产品的收率和纯度。

30、本发明烷基化和还原反应结束后，采用甲苯萃取2-氨基-4-丙硫基苯胺进入后继反应工艺，其最大程度的保证了进入后继环合反应中原料的纯度，从而提高了终产品的纯度；

31、本发明在环化反应中，首先将2-氨基-4-丙硫基苯胺酸化后，再加入氰胺基甲酸甲酯，其相较于直接加入氰胺基甲酸甲酯而言，提高了反应收率，降低了副反应的发生，提高了产品纯度。

32、本发明将2-氨基-4-丙硫基苯胺酸化后去除甲苯溶剂，使环合反应在水溶液中进行，相较于在有机溶剂中进行而言，降低了反应温度，缩短了反应时间，避免了副反应的发生，提高了环合反应的收率及产品纯度，其与本发明的烷基化和还原反应的工艺步骤参数及甲苯萃取的后处理工艺相配合，使得环合反应结束后反应液采用甲苯充分萃取除杂后、压滤、甲醇洗涤、热水洗涤即可获得符合兽用阿苯达唑原料药的要求阿苯达唑产品，相较于传统工艺而言，省却了重结晶静置步骤，节约了成本，提高了阿苯达唑的收率；而采用甲苯萃取水相中杂质的方式相较于甲苯洗涤阿苯达唑固体的方式而言，不仅提高了反应收率和产品纯度，还节约了人力。

33、本发明环合反应工序中，在水溶液中进行的阿苯达唑析出，并配合抗坏血酸钠的添加，使得析出的阿苯达唑为ⅱ型阿苯达唑，其相较于传统的多晶型阿苯达唑而言，避免了由于ⅰ型阿苯达唑的存在而导致的酸溶液中溶解度较低，阿苯达唑生物利用度较低的问题。