一种碳酸酐酶IX靶向化合物及应用

本发明属于核医学领域，具体地，涉及一种碳酸酐酶ix靶向化合物、该碳酸酐酶ix靶向化合物作为核医学探针的应用，以及一种碳酸酐酶ix靶向影像试剂和一种碳酸酐酶ix靶向治疗剂。

背景技术：

1、乏氧是肿瘤微环境的重要特征。随着肿瘤细胞大量增殖，当血管系统的供氧能力无法满足肿瘤细胞的耗氧需求时，肿瘤内便形成异质分布的乏氧区域，表现为组织局部氧分压随血管分布密度、血氧饱和度的减少而降低。乏氧的肿瘤细胞通过介导hif-1α实现肿瘤的代谢重编程，包括糖酵解和氧化磷酸化反应增加等，以满足缺氧环境下的能量和生物合成需求。这个过程导致酸性代谢产物比如乳酸、质子(h+)和二氧化碳(co2)的累积。肿瘤细胞通过激活维持ph稳态的酶和转运蛋白受体对抗酸化应激，其中起关键作用的调节酶即是碳酸酐酶ix(caix)。

2、碳酸酐酶ix(caix)是一种由酸性氨基酸组成的跨膜蛋白，其功能是催化co2水化生成hco3-和h+。caix受体的活化有利于肿瘤细胞胞内ph的稳定，同时有助于细胞间质酸化，从而促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移以及治疗耐药性。caix在多种肿瘤的组织芯片中呈现不同比例的阳性表达，这种相关性与肿瘤进展、患者预后及治疗响应的关系密切。例如25％的非小细胞肺癌和卵巢癌，50％的乳腺癌，66％的胰腺导管癌，71％的膀胱癌和95％的肾透明细胞癌均高表达caix。因此，以caix为靶点设计靶向探针具备高度可行性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供新型碳酸酐酶ix靶向化合物作为核医学探针。

2、为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种碳酸酐酶ix靶向化合物，所述碳酸酐酶ix靶向化合物为式(i)所示化合物中的至少一种：

3、

4、式(i)中，r1为化学键或式(ii)所示基团，r2为核素螯合基团；

5、

6、式(ii)中，ra为c1-c6的亚烷基、c7-c10的芳烷基或-ch2-(och2ch2)n-，n为2-6的整数。

7、根据本发明一种优选实施方式，式(ii)中，ra为c1-c3的亚烷基、c7-c8的芳烷基或-ch2-(och2ch2)n-，n为2-4的整数。

8、具体优选地，r1为化学键、式a所示基团、式b所示基团或式c所示基团；

9、

10、根据本发明一种优选实施方式，所述核素螯合基团为dota、nota、noda、nodaga、dotp、teta、notam或do3ap。

11、具体优选地，所述核素螯合基团为式d所示基团或式e所示基团；

12、

13、根据本发明一种更优选的实施方式，所述碳酸酐酶ix靶向化合物为化合物c1-c4中的一种，

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15、

16、

17、

18、本发明的碳酸酐酶ix靶向化合物可参考如图1所示的制备总路线制备得到。

19、本发明的第二方面提供所述碳酸酐酶ix靶向化合物作为核医学探针的应用。所述核医学探针可作为显像剂或治疗剂。

20、本发明的第三方面提供一种碳酸酐酶ix靶向影像试剂，所述碳酸酐酶ix靶向影像试剂为诊断用放射性核素标记的所述碳酸酐酶ix靶向化合物，所述诊断用放射性核素为68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111i n、99mtc、11c、123i、125i和124i中的至少一种。

21、本发明的第四方面提供一种碳酸酐酶ix靶向治疗剂，所述碳酸酐酶ix靶向治疗剂为治疗用放射性核素标记的所述碳酸酐酶ix靶向化合物，所述治疗用放射性核素为177lu、125i、131i、211at、111i n、153sm、186re、188re、67cu、212pb、225ac、213bi、212bi和212pb中的至少一种。

22、本发明提供了具有良好的靶点亲和力和体内代谢能力的靶向caix的配体化合物，经过放射性核素标记后，可作为成像/治疗试剂，为相关疾病监测提供了更多高效的工具，具有广阔的应用前景。

23、本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。

技术特征：

1.一种碳酸酐酶ix靶向化合物，所述碳酸酐酶ix靶向化合物为式(i)所示化合物中的至少一种：

2.根据权利要求1所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，其中，式(ii)中，ra为c1-c3的亚烷基、c7-c8的芳烷基或-ch2-(och2ch2)n-，n为2-4的整数。

3.根据权利要求2所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，其中，r1为化学键、式a所示基团、式b所示基团或式c所示基团；

4.根据权利要求1所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，其中，所述核素螯合基团为dota、nota、noda、nodaga、dotp、teta、notam或do3ap。

5.根据权利要求4所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，其中，所述核素螯合基团为式d所示基团或式e所示基团；

6.根据权利要求5所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，其中，所述碳酸酐酶ix靶向化合物为化合物c1-c4中的一种，

7.权利要求1-6中任意一项所述的碳酸酐酶ix靶向化合物作为核医学探针的应用。

8.一种碳酸酐酶ix靶向影像试剂，所述碳酸酐酶ix靶向影像试剂为诊断用放射性核素标记的权利要求1-6中任意一项所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，所述诊断用放射性核素为68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111in、99mtc、11c、123i、125i和124i中的至少一种。

9.一种碳酸酐酶ix靶向治疗剂，所述碳酸酐酶ix靶向治疗剂为治疗用放射性核素标记的权利要求1-6中任意一项所述的碳酸酐酶ix靶向化合物，所述治疗用放射性核素为177lu、125i、131i、211at、111in、153sm、186re、188re、67cu、212pb、225ac、213bi、212bi和212pb中的至少一种。

技术总结
本发明属于核医学领域，涉及一种碳酸酐酶IX靶向化合物及应用。所述碳酸酐酶IX靶向化合物为式(I)所示化合物中的至少一种，式(I)中，R<subgt;1</subgt;为化学键或式(II)所示基团，R<subgt;2</subgt;为核素螯合基团。本发明提供了具有良好的靶点亲和力和体内代谢能力的靶向CAIX的配体化合物，经过放射性核素标记后，可作为成像/治疗试剂，为相关疾病监测提供了更多高效的工具，具有广阔的应用前景。

技术研发人员：龚侃,杨兴,徐红闯,张建华
受保护的技术使用者：北京大学第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11