一类含吡啶类化合物及其制备方法和用途

本发明涉及药物化学，尤其是一种含新型呋喃基/噻吩基吡啶类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、近年来，植物细菌和真菌严重影响着全球农作物的产量和质量，给农民带来了巨大的经济损失，还威胁着人类的健康。例如，水稻白叶枯病菌(xoo)和水稻细菌性条斑病(xoc)是导致全球水稻减产最严重的细菌性疾病，在农业活动中，真菌造成的经济损失超过了其他类型的微生物，每年的损失估计超过2000亿美元，超过19000种不同的真菌可导致植物疾病。在农业生产过程中，由于长期使用单一作用方式的传统杀菌剂，导致越来越多的耐药菌的出现，使得利用传统药剂防治植物细菌或真菌病害成为一个难题，随着人们环保意识的增强和对食品安全的注重，对无公害蔬菜的需求日益增多，寻找具有优异活性和对生态环境友好的新型杀菌剂已成为必然的选择。

2、据文献报道，吡啶及其衍生物是应用广泛的重要农药中间体，广泛应用于药物的合成，可提高农药生物活性、化合物的选择性和降低毒性，吡啶衍生物展示出了广谱生物活性，比如；抗菌、抗真菌、杀虫、除草及调节植物生长、抗肿瘤、抗炎等。

3、为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以吡啶类衍生物为母体，将呋喃或噻吩结构引入吡啶框架中，通过修饰改造合成一系列新型呋喃基/噻吩基吡啶衍生物，初步研究其作用机制，期望可以筛选出新型具有高活性的化合物，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。

4、吡啶类化合物的生物活性研究进展如下：

5、2017年wang等[wang，p.y.；fang，h.s.；shao，w.b.；zhou，j.；chen，z，；song，b.a.；yang，s.synthesis and biological evaluation of pyridinium-functionalizedcarbazole derivatives as promising antibacterialagents.bioorg.med.chem.lett.，2017，27，4294-4297]合成了一系列n-取代吡啶盐类咔唑衍生物，采用浊度法测试了目标化合物对xoo、xac和烟草青枯病菌的活性，结果表明部分化合物对三种细菌的最小ec50分别为0.4、0.3、0.3mg/l。

6、2018年liu等人[liu，l.y.；shi，b.y.；li，x.y.；wang，x.q.；lu，x.；cai，x.r.；huang，a.l.；luo，g.s.；you，q.d.；xiang，h.design and synthesis of benzofuro[3，2-b]pyridin-2(1h)-one derivatives as anti-leukemia agents by inhibiting btk andpi3kδ[j].bioorganic&medicinal chemistry，2018，26，(15)，4537-4543]设计并合成了一系列新型苯并呋喃[3，2-b]吡啶-2(1h)酮衍生物，作为治疗白血病的双btk/pi3kδ激酶抑制剂。其中，化合物16b表现出最佳的抑制活性(btk：ic50＝139nm；pi3kδ：ic50＝275nm)。

7、2019年hou等人[hou，y.p.；mao，x.w.；wu，l.y.；wang，j.x.；mi，b.；zhou，m.g.impact of fluazinam on morphological and physiological characteristics ofsclerotinia sclerotiorum[j].pesticide biochemistry and physiology，2019，155，81-89.]在研究中发现氟啶胺对三株核盘菌(cz17s、yz55s和sa42s)的ec50值分别为0.0084、0.007、0.0065μg/ml。

8、2019年wang等人[wang，y.y.；xu，f.z.；luo，d.x；guo，s.x.；he，f.；dai，a.l.；song，b.a.；wu，j.synthesis of anthranilic diamide derivatives containingmoieties of trifluoromethylpyridine and hydrazone as potential anti-viralagents for plants[j].journal of agricultural and food chemistry，2019，67，(48)，13344-13352.]设计合成了一系列含三氟甲基吡啶和腙的新型邻氨基二酰胺衍生物，大部分化合物表现出良好到优秀的抗病毒活性。化合物5i的治疗活性高达79.5％，ec50值为75.9μg/ml，优于宁南霉素(ec50值为362.4μg/ml)。

9、2022年li等人[li，h.d.；wu，s.；yang，x.；he，h.f.；wu，z.x.；song，b.a.；song，r.j.synthesis，antibacterial activity，and mechanisms of novel indolederivatives containing pyridinium moieties[j].journal of agricultural andfood chemistry，2022，70，(39)，12341-12354.]设计合成了一系列新型含吡啶杂环的吲哚衍生物，并对水稻细菌性条斑病(xoc)和水稻白叶枯病菌(xoo)进行了抗菌活性测试，目标化合物43对xoc和xoo的ec50分别为1.9和1.0μg/ml。

技术实现思路

1、本发明的目的之一提供了一种含新型呋喃基/噻吩基吡啶类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。

2、本发明的另一目的是提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。

3、本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。

4、本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。

5、本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。

6、为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：

7、一种含新型呋喃基/噻吩基吡啶类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(i)所示的结构：

8、

9、其中

10、n＝1 or 2；

11、x为n或o或s原子；

12、r1选自氢、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的苄基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；

13、r2选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个；

14、r3选自氢、卤素、任意取代或未取代的烷基、cf3、cn、-no2中的一个或多个。

15、优选地，r1选自氢、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的苄基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；更优选地，r1选自选氢、任意取代或未取代的c4-c6芳基、任意取代或未取代的c4-c6苄基、任意取代或未取代的c4-c7杂芳基中的一个或多个；最优选地，r1选自氢、任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的吡啶基、任意取代或未取代的嘧啶基、任意取代或未取代的苯并噻唑基中的一个，取代基选自氢、f、cl、br、i、cn、-cf3、-no2的一个或多个；

16、优选地，r2选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个；更优选地，r2选自氢、c1-c6烷基中的一个、c4-c7稠杂环中的一个或多个；最优选地，r2选自氢、甲基、乙基、丙基、苯并噻唑、硝基吡啶中的一个。

17、优选地，r3选自氢、卤素、任意取代或未取代的烷基、cf3、-no2中的一个或多个；更优选地，r3选自氢、f、cl、c1-c6烷基、cf3、-no2的一个或多个；最优选地，r3选自氢、f、cl、br、i、-ch3、-cf3、-no2中的一个或多个；更优选地，选自下述化合物：

18、通过采用上述技术方案，本发明以吡啶为起始原料，合成一系列含新型呋喃基/噻吩基吡啶类化合物，且发现该化合物对致病植物病原细菌和病原真菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(xanthomonas oryzae pv.oryzae，xoo)、水稻细菌性条斑病(xanthomonas oryzae pv.oryzicola，xoc)和柑橘溃疡病菌(xanthomonasaxonopodis pv.citri，xac)]以及病原真菌[如葡萄座腔菌(botryospbaeria dothidea，b.d)、黄瓜灰霉病菌(botrytis cinerea，b.c)和水稻纹枯病菌(rhizoctonia solani，r.s)]均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。