一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，具体而言，涉及一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法。

背景技术：

1、邻乙氧基苯甲酰氯用于医药中间体，是制备西地那非类似物、噁二唑类化合物的重要的中间体。该中间体的合成方法国内外均有一定报道，其中较为典型的有以下两种：

2、第一种典型方法：以水杨酸甲酯为原料，卤代烷烃为乙基化试剂在碘化钾的催化作用下先制得邻乙氧基苯甲酸甲酯，经水解、酸化后得到的邻乙氧基苯甲酸，再进行酰氯化反应得到邻乙氧基苯甲酰氯。该方法存在以下缺点：所使用的卤代烷烃沸点很低且易燃，安全隐患高；催化剂碘化钾价格较为昂贵；得到的邻乙氧基苯甲酸纯度不高，反应前需进一步处理，工艺步骤多，操作十分繁琐。

3、第二种典型方法：以水杨酸为原料，以水杨酸为起始原料，在18-冠-6或苄基三乙基氯化铵的催化下与卤代烷烃直接反应制得邻乙氧基苯甲酸，而后通过光气法得到邻乙氧基苯甲酰氯。两步反应均需要价格昂贵或制备方法复杂的催化剂，且光气法还需使用固体光气，属剧毒物，增加操作难度与设备要求，具有成本高、反应条件难控制的缺陷，难以适用于大规模工业化生产。

4、因此，目前亟需开发一种反应成本低、反应条件易于控制的合成邻乙氧基苯甲酰氯的方法。

5、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，旨在无需额外催化剂的条件下完成反应，使反应条件易于控制，能够降低反应成本。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，包括：将水杨酸在碱性条件下与硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后除去溶剂进行酸解，酸解结束后进行萃取、浓缩得到油状液体，将油状液体与氯化亚砜反应。

4、在可选的实施方式中，油状液体的制备过程包括：将水杨酸、有机溶剂和无机碱混和得到混合溶液，向混合溶液中滴加硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后去除溶剂进行酸解，酸解结束后利用萃取溶剂进行多次萃取后合并有机相，经浓缩后得到油状液体。

5、在可选的实施方式中，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～4.5)：(2～4)；

6、优选地，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～3.2)：(2.5～3.0)；

7、优选地，无机碱选自氢氧化钠。

8、在可选的实施方式中，水杨酸与有机溶剂的质量比为1：(6-8)；

9、优选地，有机溶剂选自丙酮。

10、在可选的实施方式中，硫酸二乙酯的滴加时间为0.5h-1.0h，滴加完毕后升温至反应温度进行反应，控制反应温度为30℃-60℃，反应时间为4h-10h；

11、优选地，硫酸二乙酯的滴加时间为0.6h-0.8h，乙基化反应的反应温度为45℃-55℃，反应时间为5.0h-7.5h。

12、在可选的实施方式中，在乙基化反应完成后，去除溶剂，然后向体系中加入盐酸水溶液进行酸解；

13、优选地，将盐酸水溶液加入体系中，升温至60℃-90℃，反应0.5h-2.0h；

14、优选地，盐酸水溶液的浓度为1m～3m，通过调控盐酸水溶液的用量使酸解的ph值为1-2；

15、优选地，在酸解过程中，利用气相色谱监测酸解进程。

16、在可选的实施方式中，在酸解结束后，以二氯甲烷作为萃取溶剂分批次萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后除去溶剂得到油状液体。

17、在可选的实施方式中，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与反应液的质量比为(0.5～2)：1；

18、优选地，利用二氯甲烷的萃取次数为2～4次。

19、在可选的实施方式中，将油状液体与氯化亚砜反应的过程包括：向油状液体中滴加氯化亚砜，在70℃-90℃的条件下反应3h-6h；

20、优选地，控制酸解后得到的邻乙氧基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.2～1.5)；

21、优选地，与氯化亚砜的反应温度为75℃-85℃，反应时间为3h-4h。

22、在可选的实施方式中，在与氯化亚砜反应结束后，去除过量氯化亚砜得到邻乙氧基苯甲酰氯粗品，对邻乙氧基苯甲酰氯粗品进行减压蒸馏提纯。

23、本发明具有以下有益效果：以水杨酸和硫酸二乙酯为起始反应物料，原料价格低廉，且硫酸二乙酯相较于卤代烷烃作为乙基化试剂反应不需要额外的催化剂，其本身沸点较高，反应条件更易控制。反应过程中依次进行乙基化反应、酸解、萃取、酰氯化等步骤，合成工艺简便易行，反应条件温和，对生产设备要求低，同时合成方法的收率高；酰氯化反应不需要使用剧毒的光气来进行，同时也不需要使用价格昂贵的催化剂，且前一步得到的邻乙氧基苯甲酸无需进行二次预处理，整体反应周期短，具有很好的工业化应用前景。

技术特征：

1.一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括：将水杨酸在碱性条件下与硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后除去溶剂进行酸解，酸解结束后进行萃取、浓缩得到油状液体，将所述油状液体与氯化亚砜反应。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油状液体的制备过程包括：将水杨酸、有机溶剂和无机碱混和得到混合溶液，向所述混合溶液中滴加硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后去除溶剂进行酸解，酸解结束后利用萃取溶剂进行多次萃取后合并有机相，经浓缩后得到所述油状液体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～4.5)：(2～4)；

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，水杨酸与所述有机溶剂的质量比为1：(6-8)；

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸二乙酯的滴加时间为0.5h-1.0h，滴加完毕后升温至反应温度进行反应，控制反应温度为30℃-60℃，反应时间为4h-10h；

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在乙基化反应完成后，去除溶剂，然后向体系中加入盐酸水溶液进行酸解；

7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，在酸解结束后，以二氯甲烷作为萃取溶剂分批次萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后除去溶剂得到所述油状液体。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与反应液的质量比为(0.5～2)：1；

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述油状液体与氯化亚砜反应的过程包括：向所述油状液体中滴加氯化亚砜，在70℃-90℃的条件下反应3h-6h；

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在与氯化亚砜反应结束后，去除过量氯化亚砜得到邻乙氧基苯甲酰氯粗品，对所述邻乙氧基苯甲酰氯粗品进行减压蒸馏提纯。

技术总结
本发明公开了一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，涉及有机合成技术领域。以水杨酸和硫酸二乙酯为起始反应物料，原料价格低廉，且硫酸二乙酯相较于卤代烷烃作为乙基化试剂反应不需要额外的催化剂，其本身沸点较高，反应条件更易控制。反应过程中依次进行乙基化反应、酸解、萃取、酰氯化等步骤，合成工艺简便易行，反应条件温和，对生产设备要求低，同时合成方法的收率高；酰氯化反应不需要使用剧毒的光气来进行，同时也不需要使用价格昂贵的催化剂，且前一步得到的邻乙氧基苯甲酸无需进行二次预处理，整体反应周期短，具有很好的工业化应用前景。

技术研发人员：沈京华,张念椿,刘健斌,薛冰凡,吴航
受保护的技术使用者：达高工业技术研究院（广州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27