一种黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法。

背景技术：

1、黄烷-3,4-二醇类衍生物是一类性质不稳定，易氧化和聚合的化合物，因其具有抑菌、抗炎症、抗氧化、增强免疫等生物学功能，被广泛地应用于医药领域。

2、现有技术中已公开过一些此类化合物的制备方法。

3、专利申请cn 102503922 a中公开了一类黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法，但是该专利申请中所涉及的制备方法反应条件苛刻，所采用的lialh4试剂遇水会剧烈反应，需要反应溶剂的绝对无水，难以规模化放大生产，且后处理中lialh4的淬灭会导致最终产物发生聚合反应。

4、“chem.pharm.bull.53(12)1565—1569(2005)”公开了一种制备方法，但是其涉及内生真菌提取过程，工艺复杂，目前只适用于实验室毫克级别，不能用于工业化放大生产，同时收率低下，且不能绝对的控制氧化的选择性。

5、“heterocycles,vol.84,no.1,2012,pp.349—354.”公开了一种制备方法，其工艺流程如下：

6、

7、该工艺中每步反应的后处理的比较复杂，都需要进行一次柱层析纯化，总体收率偏低，不能实现公斤级的合成；同时，该工艺中只使用tbs对酚羟基进行保护，未对3-oh醇羟基进行保护，放大生产过程中会得到不同构型的产物杂质。

8、因此，亟待一种更为高效环保的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法。

技术实现思路

1、本发明以黄烷-3-醇为起始原料，通过三步反应获得黄烷-3,4-二醇类衍生物；先对所述起始原料黄烷-3-醇进行酚羟基和醇羟基保护，得羟基保护中间体产物；再对得到的羟基保护中间体产物进行氧化反应，得4-o-氧化中间体；最后对得到的4-o-氧化中间体进行脱保护反应，得最终目标化合物：黄烷-3,4-二醇类衍生物。

2、具体地，本发明提供了一种如下式(i)所示的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法，

3、

4、其中，r1、r2和r3各自独立地为氢或羟基；r4选自h、甲基、乙基、-c(o)ch3、-ch2ch2osi(ch3)2c(ch3)3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2och2ch3；优选地，r4选自甲基、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2och2ch3；

5、所述制备方法包括如下步骤：

6、

7、(1)化合物a与化合物racl或(ra)2nh发生取代反应，得到化合物b；所述反应在路易斯碱存在下进行，所述路易斯碱可以选自三乙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种；式中ra选自三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基苯基硅基；当r1为氢时，r1a为氢；当r1为羟基时，r1a与ra相同；当r2为氢时，r2a为氢；当r2为羟基时，r2a与ra相同；当r3为氢时，r3a为氢；当r3为羟基时，r3a与ra相同；

8、

9、(2)化合物b与化合物r4oh发生氧化反应，得到化合物c；所述反应在氧化剂以及亲核试剂存在下进行；所述氧化剂可以选自ddq、mno2、过氧单磺酸钾、k2s2o8、2-碘酰苯甲酸、氧化银、硝酸铈铵、三醋酸锰中的一种或多种；所述亲核试剂可以选自水、甲醇、乙醇、乙酸、叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷、乙二醇单乙醚、二乙二醇乙醚；

10、

11、(3)化合物c在反应溶剂中发生硅醚脱保护反应，得到化合物(i)；所述反应在脱保护试剂存在下进行，所述脱保护试剂可以选自氟化铵、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化氢吡啶等含氟离子试剂以及氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三乙胺等路易斯碱试剂。

12、优选地，

13、上述步骤(1)中，化合物a与化合物racl或(ra)2nh的摩尔比为1:5～1:7；

14、上述步骤(2)中，化合物b与化合物r4oh的摩尔比为1:1.5～1:20；化合物b与氧化剂的摩尔比为1:1.5～1:6；

15、上述步骤(3)中，化合物c与脱保护试剂的摩尔比为1:1～1:6。

16、优选地，

17、上述步骤(1)在乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种作为溶剂，0℃～30℃作为反应温度范围，1-12小时作为反应时间下进行；

18、上述步骤(2)在正己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、环己烷、乙苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、叔丁基甲醚、1,4-二氧六环、水中的一种或多种作为反应溶剂，0℃～30℃作为反应温度范围，1-12小时作为反应时间下进行；

19、上述步骤(3)所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、三氯乙烷中的一种或多种，0℃～30℃作为反应温度范围，1-3小时作为反应时间下进行。

20、优选地，

21、上述步骤(1)中，反应后所得的反应液经过蒸除溶剂后，加入石油醚、正己烷，正庚烷、正戊烷和二氯甲烷中的一种或多种，冷却1-12小时后，可得高纯度的羟基保护中间体结晶产物(纯度>95％)。

22、上述步骤(2)中，反应后所得的反应液直接通过净化媒介过滤，然后用有机试剂洗涤，可得较高纯度的4-o-氧化中间体(化合物c的纯度>70％)；

23、所述净化媒介为：硅胶粉、硅藻土、中性三氧化二铝、碱性三氧化二铝/活性炭或离子交换树脂。洗涤所用的有机试剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷、环己烷、乙苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯、叔丁基甲醚和乙酸乙酯的一种或多种；

24、上述步骤(3)中，反应所得的终产物粗液溶解于异丙醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或三氯乙烷中的一种或多种，重结晶两次，得高纯度的最终产物黄烷-3,4-二醇类衍生物(化合物(i)纯度>98％)。

25、本发明所用试剂和原料均市售可得。

26、本发明以黄烷-3-醇为底物，合成黄烷-3,4-二醇类衍生物。通过硅醚羟基保护、苄位氧化、羟基脱保护，连续三步操作，高选择性合成目标化合物，无须柱层析，适合工业上大规模合成。

27、有益效果

28、1、本发明可以连续操作，反应条件温和，每一步都无须柱层析纯化，降低了人力物力成本；

29、2、本发明所用反应原料价格低廉，操作简便，可以实现大规模的放大；

30、3、本发明的合成路线合成的黄烷-3，4-二醇类衍生物，纯度高达98％，连续操作综合产率可达到50％；

31、4、在本发明中由于3号位醇羟基被保护，因此，由于位阻的影响，可以高立体选择性的得到4-o-氧化中间体产物，实现对手性的精准控制，得到单一构型的黄烷-3，4-二醇类衍生物；

32、5、本发明利用含多个硅醚保护基中间体极性偏小的特性，通过简单操作实现氧化产物中间体与极性大的副产物的分离纯化，从而得到较高纯度(>70％)的4-o-氧化产物中间体。