一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶、其制备方法及减重应用

本发明涉及一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶、其制备方法及减重应用，属于可食用水凝胶。

背景技术：

1、肥胖被认为是一种世界性的流行病，根据世界卫生组织(who)数据显示，肥胖症患病率在过去40年中大约增加了两倍。肥胖会诱发一系列疾病，包括心血管疾病、糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停等。因此，对于肥胖症的管理和治疗具有重要意义。目前，“少吃饭，迈开腿”的方式成为了主要手段，这两种方式均可以避免热量在人体内的累积。减少食物摄入的方式包括节食、手术切胃，而运动与体质相关，普适性差。其它方式包括抽脂、减肥药等，以上方式均难以实现长期体重控制，效果并不理想。

2、近年来，对胃进行空间占据增加饱腹感，减少食物摄入的方式是一种新的手段。目前，胃内球囊放置成为了一种新颖的减重方式。将硅胶球囊放置在胃部，进一步在其中充满生理盐水，以此限制可摄入的食物量产生更快的饱腹感。然而，球囊长期在胃内放置，球囊与胃壁摩擦极易导致胃溃疡和其他并发症，严重者会产生胃穿孔甚至死亡。

3、可食用水凝胶作为一种安全的胃内填充剂，更适用于体重管理。可食用水凝胶可吸收大量水分，利用膨胀的体积和保水能力，可以维持人体持续的饱腹感，并且可与其它食物共混一起排出体外。

4、尽管本领域内已经开发了几种可食用并用于减重产品的水凝胶。例如利用柠檬酸、酒石酸或者苹果酸等多元酸做交联剂，在高温下多元酸脱水成酸酐，与纤维素羟基反应成酯，并进一步脱水与纤维素羟基继续反应从而实现交联。然而，酯键的化学交联使水凝胶网络在人体内稳定存在，最终会导致凝胶在肠道内的积累，难以排出。为实现水凝胶的可控降解，也有报道利用胱氨酸作为可降解交联剂，然而水凝胶的降解必须要服用谷胱甘肽、二硫代赤苏糖醇或维生素c等还原剂使二硫键发生断裂才可实现。因此，亟需开发一种体内程序化降解、避免肠道阻塞的超溶胀水凝胶，并进一步用于体重管理。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明通过制备一种程序化降解水凝胶，以实现凝胶在胃内溶胀并稳定，而进入肠道后开始降解。胃部与肠道不同的微环境为实现水凝胶的程序化降解提供契机。胃部的胃蛋白酶，除碱性氨基酸残基外，可作用于所有酸性氨基酸、脂肪族氨基酸和芳香族氨基酸残基；而胰蛋白酶的切割位点则是碱性氨基酸残基(赖氨酸、精氨酸)。由此，本发明采用碱性氨基酸聚肽为交联剂，实现水凝胶在人体内的程序化降解，解决胃内填充水凝胶易造成肠梗阻的问题。

2、本发明的目的是提供一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶、其制备方法及减重应用。

3、为实现上述发明的目的，本发明提供了一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶，所述多孔超吸水水凝胶为由基材与交联剂形成的水凝胶经处理制得的干凝胶微粒，所述基材为多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子，所述交联剂为胃部稳定、肠道降解的碱性氨基酸聚肽，所述干凝胶微粒被吞服后能够在体内发生程序化降解：首先，干凝胶微粒在胃内部发生吸水膨胀，不发生降解；而在进入肠道后，逐渐降解。

4、所述的多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子与碱性氨基酸聚肽交联网络的结构具有以下分子式之一：

5、

6、其中，r1为cooh、coona、cook、ch2oh、ch2och2ocoona、ch2och2ocook、ch2och2ch2oh、ch2och2ch(ch3)oh、nhch2cooh、或nhcoch3，

7、r2为o、nh、nhcoch2och2ch2(och2ch2)n3、

8、conhch2ch2nhco[ch(o)ch2(choconhch2ch2nh)ch2]n3或cooch2och2ch2(och2ch2)n3o，

9、r3为o、nh、o(ch2ch2o)n4、[ch2ch(oh)]n5或(ch2ch2)x，

10、r4为oh、nhcoch3、nhch2cooh或nh2，

11、r5为ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2cn3h4，

12、r6为ch2或ch2ch2；

13、n1、n2、n3、n4、n5、n6、x以及均为大于0的整数。

14、优选地，所述多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子选自透明质酸或其衍生物、海藻酸钠或其衍生物、羧甲基纤维素或其衍生物、魔芋胶或其衍生物、葡甘露聚糖或其衍生物、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸中的一种或多种。

15、优选地，所述的胃部稳定、肠道水解的交联剂为碱性氨基酸聚肽，选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(赖氨酸-co-精氨酸)中的一种或多种。

16、本发明提供了一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶的制备方法，具体步骤包括：

17、将多糖、多糖衍生物或离子型高分子与碱性氨基酸聚肽用pbs缓冲液溶解，得到粘稠混合溶液；优选地，两者的质量比例70-95：5-30，溶液中的固含通常为1％-10％。

18、优选地，将粘稠的混合溶液用机械搅拌200-900rmp的转速搅拌1-5h，在粘稠溶液中制备绵密的气泡，以此构造多孔结构。

19、优选地，将缩合剂和缩合剂辅助物加入上述的混合液中，缩合剂的质量为多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子与碱性氨基酸聚肽总质量的0.5％-10％。

20、优选地，缩合剂为碳化二亚胺或辛二酸二琥珀酰亚胺，缩合剂辅助物为n-羟基琥珀酰亚胺或n-羟基硫代琥珀酰亚胺。

21、优选地，将交联后的水凝胶用大量纯化水洗涤3-6次，将洗涤后的凝胶在干燥箱中烘干；优选地，烘干温度为60-120℃，干燥时间为8 -12h。

22、将干燥薄膜粉碎得到的微粒，并用网筛控制颗粒粒径，优选地，颗粒粒径为50μm-1500μm，最终得到程序化降解的多孔超溶胀水凝胶。

23、本发明还提供了一种可在胃内实现溶胀并稳定存在，进入肠道可降解的胃内填充剂，这种物理填充水凝胶可用于肥胖群体的减重。胃内填充剂为上述方法制备得到的干凝胶微粒。

24、与现有技术相比，本发明具有以下显著有益效果：

25、1.本发明中提供了一种碱性氨基酸聚肽交联剂，胃中的胃蛋白酶难以降解碱性氨基酸聚肽，而肠道内的胰蛋白酶则可降解碱性氨基酸的肽键。这种具备程序性降解功能，为实现凝胶在体内的程序化自降解提供有效举措。

26、2.本发明中，通过机械搅拌在水凝胶前体溶液中引入大量气泡，交联后的水凝胶中存在的气泡可赋予干凝胶微粒多孔结构，多孔的结构可使颗粒的比表面提升以此增加凝胶的吸水速率。水凝胶在胃部可以快速吸收大量水分实现溶胀，胃内的物理填充增加了饱腹感，由此减少对食物的摄入，最终达到减重的效果。溶胀后的水凝胶微粒进一步进入肠道，肠道内的胃蛋白酶水解交联剂的肽键，实现凝胶在肠道内的降解。该水凝胶微粒材料可用于胃内物理填充剂，并且不会造成肠梗阻，使用方便，安全性高。

技术特征：

1.一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶，其特征在于，所述多孔超吸水水凝胶为由基材与交联剂形成的水凝胶经处理制得的干凝胶微粒，所述基材为多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子，所述交联剂为碱性氨基酸聚肽，所述干凝胶微粒被吞服后能够在体内发生程序化降解：首先，干凝胶微粒在胃内部发生吸水膨胀，不发生降解；而在进入肠道后，逐渐降解。

2.根据权利要求1所述的程序化降解的多孔超吸水水凝胶，其特征在于，所述的水凝胶结构具有以下分子式之一：

3.根据权利要求1所述的程序化降解的多孔超吸水水凝胶，其特征在于，所述基材选自透明质酸或其衍生物、海藻酸钠或其衍生物、羧甲基纤维素或其衍生物、魔芋胶或其衍生物、葡甘露聚糖或其衍生物、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的程序化降解的多孔超吸水水凝胶，其特征在于，所述的碱性氨基酸聚肽选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚(赖氨酸-co-精氨酸)中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的程序化降解的多孔超吸水水凝胶，其特征在于，由多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子与碱性氨基酸聚肽在缩合剂及缩合剂辅助物的作用下交联，所述缩合剂为碳化二亚胺或辛二酸二琥珀酰亚胺，所述缩合剂辅助物为n-羟基琥珀酰亚胺或n-羟基硫代琥珀酰亚胺。

6.根据权利要求1-5任一项所述的程序化降解的多孔超吸水水凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中凝胶干燥成膜后，利用粉碎机进行粉碎，之后利用50μm孔径的网筛截留高于50μm的微粒，再利用1500μm的孔径网筛除去高于1500μm的微粒，由此得到粒径为50μm-1500μm的干凝胶微粒。

8.根据权利要求1-5任一项所述的多孔超吸水水凝胶或权利要求6-7任一项所述制备方法得到的多孔超吸水水凝胶在制备减重药物或食品中的应用。

技术总结
本发明公开了一种程序化降解的多孔超吸水水凝胶、其制备方法及减重应用，属于可食用水凝胶技术领域。本发明公开的程序化降解的多孔超吸水水凝胶由多糖、多糖衍生物或阴离子型高分子和在胃部稳定、肠道水解的碱性氨基酸聚肽交联并干燥后制得，具有多孔结构，在胃部可实现快速吸水膨胀，实现持续饱腹的效果，进入肠道后，胰蛋白酶可针对性地水解碱性氨基酸聚肽的肽键，使其在肠道内降解，易于排出体外，可有效避免肠梗阻现象。本发明所述的水凝胶具有胃内溶胀并稳定存在、肠道降解排出的特性，可应用于肥胖人员的减重。

技术研发人员：高长有,项艳鑫,彭艳,董晓飞,刘文星,聂兴成,刘小伟
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4