一种制备药物lumacaftor中间体的新方法

本发明涉及一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，属于有机合成。

背景技术：

1、2015年，用于治疗囊性纤维疾病的首个被美国fda批准上市的复方药物orkambi由鲁马卡托(lumacaftor)和依伐卡托(ivacaftor)组成。而6-氯-5-甲基吡啶-2-胺和3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯是合成鲁马卡托(lumacaftor)等多种药物的一个关键药物分子中间体。

2、

3、文献org.process res.dev.2020,24,1175-1179报道的6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成产率较低，有机硼试剂与溴代物制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成方法如下：

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5、目前，该文献报道的6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成产率适中，以5-溴-6-氯吡啶-2-胺为原料时合成路线较长，通过三步反应制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺，需要保护氨基官能团才能进行suzuki偶联反应，且芳基卤代烃与甲基硼酸的偶联产率为82％，合成6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的总产率仅为70.2％。

6、因此，设计一种新的催化剂催化5-溴-6-氯吡啶-2-胺与甲基硼酸高效偶联制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺是一项具有重要经济价值的研究工作。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，开发了一种钯催化制备药物分子中间体6-氯-5-甲基吡啶-2-胺和3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的新方法，并应用于原料药鲁马卡托(lumacaftor)的合成。

2、为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

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4、在氮气保护下，将一定量的pd(oac)2、配体l1和一定体积比的甲苯与水加入到反应瓶中搅拌5分钟。然后将一定量的化合物1、甲基硼酸以及磷酸钾依次加入反应瓶中，封闭反应瓶，在一定温度下搅拌反应一定时间。反应结束后，加入一定量的水和二氯甲烷，水相每次加入一定量二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，在有机相中加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝4：1的混合溶剂作为淋洗液，收集第一带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物2。

5、在氮气保护下，将一定量的pd2dba3、配体l2和一定体积比的甲苯与水加入反应瓶中搅拌5分钟。然后将一定量的化合物2、间叔丁氧羰基苯硼酸以及磷酸钾依次加入反应瓶中，封闭反应瓶，在一定温度下搅拌反应一定时间。反应结束后，加入一定量的水和二氯甲烷，水相每次加入一定量二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠溶液洗涤，加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝2：1的混合溶剂作为淋洗液，收集第三带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物3。

6、在反应瓶中，将一定量化合物4(市售试剂)搅拌下溶于一定量四氢呋喃中，加入一定量草酰氯，搅拌一定时间后通过减压蒸馏除去残留的草酰氯，剩余物加入一定量甲苯溶解，依次加入一定量化合物3、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌一定时间。反应结束后加入一定量的水和二氯甲烷，萃取，分出有机相，水相每次加入一定量二氯甲烷萃取，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠洗涤，分出有机相，加入适量无水硫酸钠干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂作为淋洗液，收集第三带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物5。

7、原料药lumacaftor的合成：将一定量化合物5加入到反应瓶中，加入一定量乙腈，搅拌下使化合物5溶解，加入一定量(6m)的盐酸溶液，然后在一定温度下搅拌一定时间，反应结束后加入一定量的水，产物以白色固体形式析出，抽滤，粗产物用一定量的去离子水洗涤，自然干燥一定时间，得到原料药lumacaftor。

8、本发明的优点是：该合成方法反应条件温和、产率高，具有很好的应用推广前景。

技术特征：

1.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，包括如下步骤：在氮气保护下，原料1与甲基硼酸在有机溶剂中经suzuki偶联反应并萃取、干燥、过滤、减压蒸馏、硅胶柱层析分离后处理方式纯化得到药物中间体2，化合物2经与间叔丁氧羰基苯硼酸在氮气保护下通过suzuki偶联反应并萃取、干燥、过滤、减压蒸馏、硅胶柱层析分离后处理方式纯化生成化合物3，本发明的合成路线如式ⅰ所示：

2.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述配体l1的结构式为式i；配体l2的结构式为式ii：

3.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：原料化合物1与甲基硼酸的物质的量之比为1：2。

4.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：醋酸钯与配体l2的物质的量比为1：2，醋酸钯与原料化合物1的物质的量之比为200：1。

5.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：原料化合物1与磷酸钾的物质的量之比为1：3。

6.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为体积比为5:1的甲苯与水的混合溶剂，用量为4l/mol化合物1，反应的温度是100℃，反应时间是10小时。

7.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，反应物2与间叔丁氧羰基苯硼酸的物质的量之比为2：3。

8.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，三-(二亚苄基丙酮)二钯与配体l1作为催化剂，二者物质的量之比为1：2，三-(二亚苄基丙酮)二钯与反应物2的物质的量之比为1：200。

9.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，反应物2与磷酸钾的物质的量之比为1：3。

10.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为体积比为5:1的甲苯与水的混合溶剂，用量为4l/mol化合物2，所述的反应温度为100℃，反应时间为10小时。

技术总结
本发明公开了一种制备药物lumacaftor中间体的新方法。本发明使用5‑溴‑6‑氯吡啶‑2‑胺为起始原料与甲基硼酸在醋酸钯与配体L1的高效催化下得到甲基化产物。再经过三‑(二亚苄基丙酮)二钯和配体L2催化下与间叔丁氧羰基苯硼酸利用Suzuki偶联反应合成3‑(6‑氨基‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸叔丁酯。该方法可以高产率地合成3‑(6‑氨基‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸叔丁酯，并且该方法使用的催化剂量少、反应条件温和及易于分离，因此，本发明的方法有利于工业化实施和应用推广。

技术研发人员：刘国都,张向东
受保护的技术使用者：内蒙古大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17