麝香酮衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药，具体涉及一种麝香酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、麝香酮是从鹿科动物林麝mosochus bersxoxskii fleror或原麝mo-schumoschiferusl成熟雄体香囊中的干燥分泌物麝香经蒸馏提取得到的活性成分之一，学名为3-甲基环十五烷酮，是麝香的主要香味成分；油状液体，有特殊香味；具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用，是世界名贵药材。临床上用于脑卒中、冠心病心绞痛、血管性头痛、坐骨神经痛、跌打损伤等。

2、麝香酮是麝香核心药效组分，也是麝香唯一质控标准，能够迅速通过血脑屏障入脑，多种以麝香为君药治疗缺血性脑卒中的中药复方都以麝香酮作为麝香入脑活性成分检测的唯一指标。麝香酮因其特殊结构(疏水口袋)及物质属性(高脂溶性)，能通过血脑屏障进入脑组织中，且很快达到峰值，与其他脏器相比，麝香酮在脑组织中蓄积时间长、衰减慢，更稳定。关于麝香酮的药理活性，现有研究表明，其不同剂量对中枢神经系统具有兴奋或抑制作用；人工合成麝香酮能影响血小板收缩蛋白功能，明显延长家兔凝血时间；还具有抗肿瘤作用，对离体动物癌细胞有破坏作用，对动物肿瘤组织的细胞呼吸有明显抑制作用。麝香酮对神经母细胞瘤细胞缺氧缺糖和再给氧损伤具有明显的保护作用，提示麝香酮有可能用于中风病急性期治疗。然而，由于麝香酮在脑内代谢慢，具有潜在的毒副作用。截至目前，安全、有效药用作用的麝香酮衍生物在抗脑缺血再灌注损伤方面的相关功能报道较少。

3、现代药理学表明，麝香酮具有抗脑缺血、抗心绞痛、抗炎等多种药理作用，表现出广泛的生物活性，经过结构修饰，有望获得更高活性的新型药物，因此，对于麝香酮能否作为单独的临床药物使用有必要进行成药性研究。

4、本发明通过体外细胞模型筛选、体内药效学综合评价及机制研究，筛选活性高、药效好的衍生物，后续将进行药代动力学和安全性研究，完成初步成药性评估。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种麝香酮衍生物、制备方法及其在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用，提示麝香酮衍生物环十五双酮单肟具备优异改善mcao大鼠mnss评分、微循环血流量，降低脑组织梗死率、皮质和海马神经元坏死率、脑含水量等效果，是潜在预防或治疗脑缺血再灌注损伤的有效药物。

2、本发明提供了如下技术方案之一：

3、一种麝香酮衍生物，包括如下结构式的化合物或其药学上可接收的盐：

4、化学名称：环十五双酮单肟。

5、本发明提供了如下技术方案之二：

6、如上所述的麝香酮衍生物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。

7、优选的，所述药物是以麝香酮衍生物为活性成分制成的药物制剂。

8、本发明提供了如下技术方案之三：

9、一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤的药物，所述药物含有有效治疗量的活性成分和药学上可接受的药用辅料；所述活性成分为麝香酮药用衍生物，所述麝香酮药用衍生物为环十五双酮单肟。

10、本发明提供了如下技术方案之四：

11、如上所述的麝香酮衍生物的制备方法，其合成方法包括如下步骤：

12、(1)取环十五酮和亚硝酸钠，加入四氢呋喃(thf)和水，冰浴下缓慢滴加浓盐酸，继续冰浴搅拌，进行反应；

13、(2)反应结束后，将混合液倒入分液漏斗，取冰水分次洗涤有机相，取乙酸乙酯分次萃取；

14、(3)取有机相，加入无水mgso4干燥，抽滤、旋蒸除去溶剂，得到环十五双酮单肟粗品；洗脱得环十五双酮单肟纯品。

15、优选的，步骤(1)的具体反应步骤如下：取5mmol的环十五酮1.142g、5mmol的亚硝酸钠0.235g，加入10mlthf和0.5ml水，冰浴下缓慢滴加3ml浓盐酸，继续冰浴搅拌，进行反应。

16、优选的，冰浴搅拌时间为5-7h。

17、优选的，步骤(1)反应过程采用薄层色谱检测。

18、优选的，步骤(2)冰水用量25ml，分两次洗涤有机相；乙酸乙酯用量10ml，分两次萃取；

19、步骤(3)环十五双酮单肟纯品通过硅胶柱层析分离制得，具体以石油醚：乙酸乙酯按15：1的洗脱液洗脱。

20、本发明的有益效果包括但不限于：

21、本发明药效学研究结果显示，麝香酮衍生物环十五双酮单肟具备明显的改善mcao大鼠mnss评分、微循环血流量，降低脑组织梗死率、皮质和海马神经元坏死率、脑含水量，升高大鼠脑组织由于缺血导致的异常降低的sod、cat含量的作用，提示其是用于治疗脑缺血再灌注损伤的潜在药物，安全、有效，应用前景广泛。

技术特征：

1.一种麝香酮衍生物，其特征在于，包括如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的麝香酮衍生物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。

3.一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，所述药物含有有效治疗量的活性成分和药学上可接受的药用辅料；所述活性成分为如权利要求1所述的麝香酮衍生物。

4.如权利要求1所述的麝香酮衍生物的制备方法，其特征在于，其合成包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体反应步骤如下：取5mmol的环十五酮1.142g、5mmol的亚硝酸钠0.235g，加入10mlthf和0.5ml水，冰浴下缓慢滴加3ml浓盐酸，继续冰浴搅拌，进行反应。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，冰浴搅拌时间为5-7h。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)冰水用量25ml，分两次洗涤有机相；乙酸乙酯用量10ml，分两次萃取；

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种麝香酮衍生物及其制备方法和应用。麝香酮衍生物环十五双酮单肟在改善MCAO大鼠mNSS评分、微循环血流量，降低脑组织梗死率、皮质和海马神经元坏死率、脑含水量，升高大鼠脑组织由于缺血导致的异常降低的SOD、CAT含量方面，具备明显优于麝香酮及其他衍生物的显著特点，是潜在的用于脑缺血再灌注损伤的有效药物。

技术研发人员：张京华,韩冰冰,张玉伟,孟兆青,杨潇曼,夏亚穆,吕亚男,吴娜娜,许加成,曹桂云,董晓弟,李樱
受保护的技术使用者：山东宏济堂制药集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/8