一种苏式-3-氟-N-9-苯基-9-芴-L-天冬氨酸叔丁酯的合成方法与流程

本发明涉及苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法。

背景技术：

1、β-氟代天冬氨酸衍生物，作为多功能的有机合成片段广泛应用于制药领域中。比如，“医药化学杂志”martinus j等人研究了β-氟代天冬氨酸有潜在的抗癌活性（wanner mj , hageman j j m , koomen g j ,et al.potential carcinostatics. 4. synthesisand biological properties of erythro- and threo-beta-fluoroaspartic acid anderythro-beta-fluoroasparagine.[j].journal of medicinal chemistry, 1980, 23(1):85-7.）。“医药化学杂志”（wanner m j , hageman j j m , koomen g j ,etal.potential carcinostatics. 4. synthesis and biological properties oferythro- and threo-beta-fluoroaspartic acid and erythro-beta-fluoroasparagine.[j].journal of medicinal chemistry, 1980, 23(1):85-7.）报道的β-氟代天冬氨酸合成方式如下：

2、

3、该方法以化合物4为起始原料，经过消除得到化合物5，再通过还原胺化得到化合物6。该方法主要得到以赤式为主的产物。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了提供一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法。主要解决其有效合成方法缺乏的技术问题。

2、本发明技术方案是，：一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一 步，冰浴下，l-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐在diea（二异丙基乙胺）作用下，在乙腈中与9-溴-9-苯基芴反应生成化合物1； 第二步，在-78℃下，化合物1在四氢呋喃中，在lda作用下与nfsi（n-氟代双苯磺酰胺）生成化合物2；第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3。

3、其合成反应式如下：

4、。

5、第一步l-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐、diea和9-溴-9-苯基芴的摩尔比为1:2.4:1.2；反应时间为5小时。第二步化合物1、nfsi和lda的摩尔比为1:2:2；反应时间2h。第三步化合物2、 氢氧化锂摩尔比是1:4，其中氢氧化锂浓度为1 mol/l；室温反应2h 。

6、lda 为n,n二异丙基氨基锂 。

7、本发明的有益效果：本发明合成方法设计的合成路线简单；在整个合成过程中，原料和试剂便宜，中间体和目标产物易于纯化；填补了目标化合物工业化合成方法的空白。9-溴-9-苯基芴作为保护基有效屏蔽了α碳原子，从而有化学选择性在β位引入了氟原子，有效提高了原子利用率。nfsi是研究中发现的最为合适的氟试剂，在收率和生产放大上带来了极大的便利，带来了意料不到的技术效果。

技术特征：

1.一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，l-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐在diea作用下，在乙腈中与9-溴-9-苯基芴反应生成化合物1，第二步，化合物1在四氢呋喃中在lda作用下和nfsi反应生成化合物2，第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步l-天冬氨酸-α-叔丁酯-β-甲酯盐酸盐、diea和9-溴-9-苯基芴的摩尔比为1:2.4:1.2。

3.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步在冰浴下反应5 小时。

4.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步化合物1、nfsi和lda的摩尔比为1:2:2。

5.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步在-78℃反应2小时。

6.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步化合物2、 氢氧化锂摩尔比是1:4，其中氢氧化锂浓度为1 mol/l。

7.根据权利要求1所述的一种苏式-3-氟-n-9-苯基-9-芴-l-天冬氨酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步室温反应2小时。

技术总结
本发明涉及一种苏式‑3‑氟‑N‑9‑苯基‑9‑芴‑L‑天冬氨酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前缺少有效合成的技术问题。本发明的技术方案是，一种苏式‑3‑氟‑N‑9‑苯基‑9‑芴‑L‑天冬氨酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，L‑天冬氨酸‑α‑叔丁酯‑β‑甲酯盐酸盐在DIEA作用下，在乙腈中与9‑溴‑9‑苯基芴反应生成化合物1，第二步，化合物1在四氢呋喃中在LDA作用下和NFSI反应生成化合物2，第三步，化合物2在四氢呋喃与水中与氢氧化锂生成目标化合物3，反应式如下：。

技术研发人员：徐红岩,余鹏,李响
受保护的技术使用者：吉尔多肽生物制药（大连市）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4