一种4-氯丁酸甲酯的制备方法与流程

本申请涉及生物医药，特别涉及一种4-氯丁酸甲酯的制备方法。

背景技术：

1、在医药领域，环丙胺是环丙沙星、斯帕沙星、妥美沙星和巴罗沙星等喹诺酮类抗菌药物的重要中间体，同时也是n-环丙基-1，3，5-三嗦-2，4，6-三胺等抗寄生虫药、2-环丙胺基-4,6-二氨基-三喃等杀虫剂、以及环丙草胺、环丙津、6-环丙胺基-2-氯均三嗪、环丙氰津等除草剂等重要中间体，而4-氯丁酸甲酯是合成环丙胺的重要中间体，4-氯丁酸甲酯为无色透明液体，分子式为c5h9clo2，cas号为3153-37-5，结构式如下：

2、

3、公开号为cn102898307a的中国专利公开一种4-氯丁酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入γ-丁内酯、甲醇和酸性催化剂，在常压和30~60℃的温度下，滴加三氯化磷；滴加完毕，保温继续反应0.5~2h，反应完毕，反应液经后处理得到4-氯丁酸甲酯。该方法合成4-氯丁酸甲酯，具有反应条件温和、工艺简洁、原料环境友好、三废少、后处理简单等特点；但是，以管制剧毒品三氯化磷为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，在催化剂的作用下，氯化y-丁内酯合成4-氯丁酸甲酯，安全性差，环境危害大，不适合大工业生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，使反应更加清洁、安全性更好，后处理过程简单，有利于工业化生产。

2、为此，本发明提供一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：

3、在路易斯酸的催化作用下，在氮气或惰性气体保护下，γ-丁内酯与过量的氯化钠发生开环反应，反应温度为220℃～300℃，反应压力为4～8mpa，反应完毕，此时反应液内包含有开环反应产物4-氯丁酸钠；向反应液内加入有机溶剂，用酸调至酸性（即酸化），经后处理，得到4-氯丁酸；

4、该反应化学方程式如下：

5、；

6、

7、在酸催化剂作用下，将酸化得到的4-氯丁酸与甲醇发生酯化反应，反应完毕，反应液经后处理，得到4-氯丁酸甲酯；该反应化学方程式如下：

8、 。

9、

10、优选的，在开环反应中，加入的γ-丁内酯与氯化钠的摩尔比为1: （3.2～5）。

11、优选的，在开环反应中，加入的γ-丁内酯与路易斯酸的摩尔比为1 : （0.2～0.5）。

12、优选的，在开环反应中，路易斯酸为氯化锌或氯化铝。

13、优选的，无机酸的水溶液为稀硫酸或稀盐酸；分去水相，利用沸点差异常压回收有机溶剂后，得到4-氯丁酸。

14、优选的，有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。

15、优选的，在酯化反应中，酸催化剂为浓硫酸、无水硫酸、三氧化硫、磷酸、对甲苯磺酸中的一种。

16、优选的，在酯化反应中，后处理方法包括：将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏。

17、优选的，在酯化反应中，在浓硫酸催化作用下，4-氯丁酸与过量的甲醇加热至60℃，完成反应后，将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏得到4-氯丁酸甲酯。

18、本发明的有益效果是：本发明提供一种制备4-氯丁酸甲酯的方法，以γ-丁内酯和氯化钠为原料，在路易斯酸催化剂存在下，经过一步反应得到4-氯丁酸钠，再经过酯化得到4-氯丁酸甲酯。本发明以γ-丁内酯和氯化钠为反应原料，所需反应物廉价易得，尤其氯化钠作为化工产品，原料来源广，价格便宜，加之工艺路线成熟简单，从而降低生产成本；同时避免会产生酸性气体的氯化氢、氯化亚砜、光气、三光气等，使反应更加清洁、安全性更好，后处理过程简单，有利于工业化生产。本发明通过更加清洁环保的方法制备得到转化率和收率良好的4-氯丁酸甲酯，是一种主流的创新发展方向。

19、尤其，反应原料氯化钠是一种性能非常稳定的盐，廉价易得，运输、储存、使用安全性高；氯化钠在常压下的熔点801℃，沸点1465℃；在高压下氯化钠的熔点会随之降低，同时路易斯酸对氯化钠起到助熔作用，从而实现了氯化钠在压力4～8mpa，温度220℃～300℃由固态变成熔融态，与γ-丁内酯发生开环反应，生成4-氯丁酸钠。

技术特征：

1.一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述开环反应中，加入的γ-丁内酯与氯化钠的摩尔比为1: （3.2～5）。

3.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述开环反应中，加入的γ-丁内酯与路易斯酸的摩尔比为1 : （0.2～0.5）。

4.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述开环反应中，路易斯酸为氯化锌或氯化铝。

5.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述无机酸的水溶液为稀硫酸或稀盐酸；分去水相，常压回收所述有机溶剂后，得到4-氯丁酸。

6.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。

7.根据权利要求1-6任一项所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，酸催化剂为浓硫酸、无水硫酸、三氧化硫、磷酸、对甲苯磺酸中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，后处理方法包括：将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏。

9.根据权利要求1所述的一种4-氯丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，在所述酯化反应中，在浓硫酸催化作用下，所述4-氯丁酸与过量的甲醇加热至60℃，完成反应后，将反应液内多余的甲醇除去，再减压蒸馏得到所述4-氯丁酸甲酯。

技术总结
本发明提供了一种4‑氯丁酸甲酯的制备方法，其解决了现有制备4‑氯丁酸甲酯的方法安全性差，环境危害大，不适合大工业生产的技术问题，属于生物医药技术领域。该方法包括如下步骤：在路易斯酸的催化作用下，在氮气或惰性气体保护下，γ‑丁内酯与过量的氯化钠发生开环反应，反应温度为220℃～300℃，反应压力为4～8MPa，反应完毕后，向反应液内加入有机溶剂，用酸调至酸性，经后处理，得到4‑氯丁酸；在酸催化剂作用下，将酸化得到的4‑氯丁酸与过量的甲醇发生酯化反应，反应完毕，反应液经后处理，得到4‑氯丁酸甲酯。

技术研发人员：柏海峰,苏琦,杨彬,宋艳玲
受保护的技术使用者：山东京新药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8