结合至ASP7967或其类似物的RNA适体

本发明涉及结合至asp7967或其类似物的rna适体。

背景技术：

1、通过小分子对基因表达进行化学调节使得能够精确控制哺乳动物细胞中基因表达的时机和水平1。这样的基因开关对于基本研究以及对于诸如代谢工程和基因/细胞疗法等实际应用非常有价值2。虽然基于蛋白质转录因子的常规基因开关(诸如tet-on和tet-off系统)表现出优异的基因调控3,4，但是对于许多应用，存在一些固有缺点，诸如外源蛋白质组分的免疫原性、大的基因大小以及使用工程化启动子的需求。

2、可选地，核糖开关已成为不依赖于外源蛋白质因子的一类新的基因开关5-7。这些核糖开关通常采用特异性地结合小分子的rna适体。利用通常伴有适体-配体结合的结构变化来通过各种机理调节基因表达8。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、虽然结合各种小分子的rna适体可以通过指数富集的配体的系统进化(selex)9从随机rna序列中在体外选择，但这样的适体并不总是在细胞环境中起作用或作为核糖开关的一部分起作用。因此，已用于设计哺乳动物核糖开关的小分子及其同源适体相当有限10。通过selex发现的茶碱和四环素及它们的适体已广泛用于合成哺乳动物核糖开关11-22。类似地，我们和其他人已使用来自细菌鸟嘌呤-响应性核糖开关的天然适体来制备哺乳动物核糖开关14,19,20,23-32。最近，环丙沙星、次黄嘌呤、(6r,s)-亚叶酸和环状二-gmp以及它们的适体已用于构建哺乳动物核糖开关16,33。应注意，这些核糖开关的大部分需要相对高浓度(～100μm或更高)的小分子以实现最大基因调节16,20,33。

3、因此，需要在哺乳动物细胞中起作用的其它小分子和适体来扩展核糖开关的应用。

4、因此，本发明的目的在于提供能够结合至asp7967或其类似物的rna适体。

5、用于解决问题的方案

6、为了解决上述问题，我们已探索与哺乳动物细胞中的应用相容的新颖的适体-配体对。我们发现了rna适体ac17-4，其结合先前报道的小分子asp290534-36及其类似物asp7967(图2a)，在37℃下的解离常数(kd)为～50nm。将适体与目前报道的自切割核酶支架(循环排列的手枪(pistol)，cpp)27组合以产生响应于hek293细胞中的小分子而激活基因表达的核糖开关。然后将核糖开关并入表达人红细胞生成素(hepo)的腺相关病毒血清型8(aav8)载体中，用于使用口服施用的asp7967在体内调节hepo表达。

7、因此，本发明涉及以下：

8、(1)一种结合至asp7967或其类似物的rna适体，所述适体包含：

9、序列：

10、-x1-l1-x2-l2-x3-

11、其中

12、x1具有序列y1gy2gy3y4y5，

13、l1为包含第一茎区、第一环区和第二茎区的第一茎环核苷酸序列，其中所述第一茎区和所述第二茎区为2个或更多个碱基对长且彼此实质上互补；

14、x2为a、g、c或u，

15、l2为包含第三茎区、第二环区和第四茎区的第二茎环核苷酸序列，其中所述第三茎区和所述第四茎区为2个或更多个碱基对长且彼此实质上互补；并且其中所述第三茎区中的第一个碱基为g且所述第四茎区中的最后一个碱基为c；

16、x3具有序列uy6；和

17、y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地为a、g、c或u；或

18、序列：

19、-s1-x2-l2-x3-l3-x1-s2-

20、其中

21、s1和s2各自独立地为a、g、c或u，并且s1和s2能够彼此形成碱基对或摆动碱基对(wobble base pair)；

22、l3为包含第五茎区、第三环区和第六茎区的第三茎环核苷酸序列，其中所述第五茎区和所述第六茎区为1个或更多个碱基对长且彼此实质上互补；和

23、x1、x2、x3和l2如上定义；或

24、序列：

25、-s3-x3-l3-x1-l1-x2-s4-

26、其中

27、s3为c并且s4为g；和

28、x1、x2、x3、l1和l3如上定义。

29、(2)上述(1)中所述的rna适体，

30、其中

31、y2选自a或u；

32、y3选自a或u；和/或

33、y4选自g或c。

34、(3)上述(2)中所述的rna适体，

35、其中

36、y2为a；

37、y3为a；和/或

38、y4为g。

39、(4)上述(1)中所述的rna适体，

40、其中

41、y1和y6能够彼此形成碱基对或摆动碱基对。

42、(5)上述(1)中所述的rna适体，

43、其中

44、y1为g且y6为u；或

45、y1为u且y6为g。

46、(6)上述(1)中所述的rna适体，

47、其中

48、所述第一茎区和所述第二茎区为3至7个碱基对长且彼此实质上互补。(7)上述(1)中所述的rna适体，

49、其中

50、所述第一茎区和所述第二茎区为5个碱基对长且彼此实质上互补。

51、(8)上述(1)中所述的rna适体，

52、其中

53、所述第一茎区具有序列gacgg且所述第二茎区具有序列ccguc。

54、(9)上述(1)中所述的rna适体，

55、其中

56、所述第一环区具有3至7个碱基。

57、(10)上述(1)中所述的rna适体，

58、其中

59、所述第一环区具有序列auu或uucg。

60、(11)上述(1)中所述的rna适体，

61、其中

62、所述第三茎区和所述第四茎区具有1至5个碱基对且彼此实质上互补。

63、(12)上述(1)中所述的rna适体，

64、其中

65、所述第三茎区和所述第四茎区具有3或4个碱基对且彼此实质上互补

66、(13)上述(1)中所述的rna适体，

67、其中

68、所述第三茎区具有序列gcg且所述第四茎区具有序列cgc；或

69、所述第三茎区具有序列gcgu且所述第四茎区具有序列acgc。

70、(14)上述(1)中所述的rna适体，

71、其中

72、所述第二环区具有3至7个碱基。

73、(15)上述(1)中所述的rna适体，

74、其中

75、所述第二环区具有序列aauuca或uucg。

76、(16)上述(1)中所述的rna适体，其中所述rna适体包含序列：-x1-l1-x2-l2-x3-，并且进一步包含与x1的5’末端邻接的第五茎区和与x3的3’末端邻接的第六茎区，其中所述第五茎区和所述第六茎区具有1至15个碱基对且彼此实质上互补，并且其中所述第五茎区和所述第六茎区形成双链茎。

77、(17)上述(1)中所述的rna适体，

78、其中

79、所述第五茎区和所述第六茎区为3至7个碱基对长且彼此实质上互补。

80、(18)上述(1)中所述的rna适体，

81、其中

82、所述第五茎区和所述第六茎区为4个碱基对长且彼此实质上互补。

83、(19)上述(1)中所述的rna适体，

84、其中

85、所述第五茎区具有序列cuug且所述第六茎区具有序列caag。

86、(20)上述(1)中所述的rna适体，

87、其中

88、所述第三环区具有3至7个碱基。

89、(21)上述(1)中所述的rna适体，

90、其中

91、所述第三环区具有序列uucg。

92、(22)上述(1)中所述的rna适体，

93、其中

94、s1为c且s2为g；或

95、s1为g且s2为c。

96、(23)上述(1)中所述的rna适体，其中所述rna适体包含序列：-s1-x2-l2-x3-l3-x1-s2-，并且进一步包含与s1的5’末端邻接的第七茎区和与s2的3’末端邻接的第八茎区，其中所述第七茎区和所述第八茎区具有1至15个碱基对且彼此实质上互补，并且其中所述第七茎区和所述第八茎区形成双链茎。

97、(24)上述(1)中所述的rna适体，其中所述rna适体包含序列：-s3-x3-l3-x1-l1-x2-s4-，并且进一步包含与s3的5’末端邻接的第九茎区和与s4的3’末端邻接的第十茎区，其中所述第九茎区和所述第十茎区具有1至15个碱基对且彼此实质上互补，并且其中所述第九茎区和所述第十茎区形成双链茎。

98、(25)上述(1)中所述的rna适体，

99、其中所述rna适体循环排列。

100、(26)上述(1)中所述的rna适体，

101、其中asp7967的类似物为asp2905。

102、(27)一种rna或dna载体，其包含上述(1)中所述的rna适体或能够转录成上述(1)中所述的rna适体的dna序列。

103、(28)一种核糖开关，其包含上述(1)中所述的rna适体。

104、(29)一种rna或dna载体，其包含上述(28)中所述的核糖开关或能够转录成上述(28)中所述的核糖开关的dna序列。

105、(30)上述(29)中所述的rna或dna载体，其进一步包含可操作地连接至所述核糖开关或所述dna序列的目标序列，其中所述目标序列编码蛋白质；或其中所述目标序列为sirna、pre-mirna、pri-mirna、sgrna、lncrna、rna适体、核酶、trna或rrna；或能够转录成sirna、pre-mirna、pri-mirna、sgrna、lncrna、rna适体、核酶、trna或rrna的dna序列。

106、(31)一种分离的多核苷酸，其包含：

107、包含能够结合至asp7967或其类似物的rna适体的核糖开关、或能够转录成所述核糖开关的dna序列，和

108、编码蛋白质的目标序列，

109、其中所述核糖开关可操作地连接至所述目标序列，使得所述蛋白质的表达响应于asp7967或其类似物而被上调或下调。

110、(32)上述(31)中所述的多核苷酸，其中所述目标序列包含多个外显子。

111、(33)上述(32)中所述的多核苷酸，其中所述目标序列包含侧翼为5’内含子和3’内含子的选择性剪接外显子，其中所述选择性剪接外显子包含终止密码子，其中当将所述选择性剪接外显子剪接至所述蛋白质的mrna时，所述终止密码子与所述蛋白质在框内(in-frame)。

112、(34)上述(31)中所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸进一步包含含有多腺苷酸化信号序列的3’utr，并且其中所述核糖开关插入在3’utr内且在所述多腺苷酸化信号序列的5’侧，并且其中所述多腺苷酸化信号序列的功能通过所述核糖开关调节。

113、(35)上述(34)中所述的多核苷酸，其中所述核糖开关进一步包含自切割核酶。

114、(36)上述(35)中所述的多核苷酸，其中当所述适体结合至asp7967或其类似物时所述自切割核酶活化，或者当所述适体结合至asp7967或其类似物时所述自切割核酶失活。

115、(37)一种用于调节蛋白质的表达的试剂盒，其包含

116、asp7967或其类似物，和

117、上述(31)中所述的多核苷酸或包含上述(31)中所述的多核苷酸的载体。

118、(38)上述(37)中所述的试剂盒，

119、其中所述试剂盒用于治疗疾病。

120、(39)上述(38)中所述的试剂盒，

121、其中所述疾病为中枢神经系统疾病、认知障碍或kcnh3相关疾病。

122、(40)上述(39)中所述的试剂盒，

123、其中所述疾病为adhd、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或精神分裂症。

124、(41)一种用于体内调节蛋白质的表达的方法，所述方法包括：

125、将上述(31)中所述的多核苷酸或包含上述(31)中所述的多核苷酸的载体引入细胞中，和

126、使asp7967或其类似物与所述多核苷酸或所述载体接触。

127、(42)一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括：

128、将上述(31)中所述的多核苷酸或包含上述(31)中所述的多核苷酸的载体引入受试者中，和

129、使asp7967或其类似物与所述受试者接触。

130、(43)上述(42)中所述的方法，

131、其中所述疾病为中枢神经系统疾病、认知障碍或kcnh3相关疾病。

132、(44)上述(43)中所述的方法，

133、其中所述疾病为adhd、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或精神分裂症。

134、(45)一种用于治疗疾病的方法，所述方法包括：

135、向接受利用包含上述(31)中所述的多核苷酸的载体的基因疗法的受试者施用asp7967或其类似物。

136、(46)上述(45)中所述的方法，

137、其中所述目标序列编码选自由以下组成的组的蛋白质：

138、4-1bb配体，5-螺旋，人c-c趋化因子，人l105趋化因子，命名为hul105_3的人l105趋化因子，由γ-干扰素诱导的单核因子(mig)，部分cxcr4b蛋白，血小板碱性蛋白(pbp)，α1-抗胰蛋白酶，acrp-30同系物；补体成分c1q c，腺样体(adenoid)-表达的趋化因子(adec)，afgf；fgf-1，agf，agf蛋白，白蛋白，依托泊苷(etoposide)，血管抑素，炭疽疫苗，对脑衰蛋白有特异性的抗体，antistasin，抗tgfβ家族抗体，抗凝血酶iii，apm-1；acrp-30；famoxin，载脂蛋白类(apo-lipoprotein species)，芳基硫酸酯酶b，b57蛋白，bcma，β-血小板球蛋白(β-tg),bfgf；fgf2，凝血因子(blood coagulation factors)，bmp加工酶弗林蛋白酶(furin)，bmp-10，bmp-12，bmp-15，bmp-17，bmp-18，bmp-2b，bmp-4，bmp-5，bmp-6，bmp-9，骨形态发生蛋白-2，降钙素，钙蛋白酶-10a，钙蛋白酶-10b，钙蛋白酶-10c，癌症疫苗，羧肽酶，c-c趋化因子，mcp2，ccr5变体，ccr7，ccr7，cd11a mab，cd137；4-1bb受体蛋白，cd20mab，cd27，cd27l，cd30，cd30配体，cd33免疫毒素，cd40，cd40l，cd52 mab，cerebus蛋白，趋化因子eotaxin，趋化因子hil-8，趋化因子hmcp1，趋化因子hmcp1a，趋化因子hmcp1b，趋化因子hmcp2，趋化因子hmcp3，趋化因子hsdf1b，趋化因子mcp-4，趋化因子teck和teck变体，趋化因子样蛋白il-8m1全长和成熟，趋化因子样蛋白il-8m10全长和成熟，趋化因子样蛋白il-8m3，趋化因子样蛋白il-8m8全长和成熟，趋化因子样蛋白il-8m9全长和成熟，趋化因子样蛋白pf4-414全长和成熟，趋化因子样蛋白pf4-426全长和成熟，趋化因子样蛋白pf4-m2全长和成熟，霍乱疫苗，软骨调节素样蛋白，c-kit配体；scf；肥大细胞生长因子；mgf；纤维肉瘤衍生的干细胞因子，cntf及其片段，前体和活性两种形式的凝血因子，胶原，补体c5mab，结缔组织活化蛋白-iii，ctaa16.88 mab，ctap-iii，ctla4-ig，ctla-8，cxc3，cxc3，cxcr3；cxc趋化因子受体3，蓝藻抗病毒蛋白-n(cyanovirin-n)，达贝泊汀(darbepoetin)，命名为exodus，命名为hul105_7，dil-40，dnase，edar，egf受体mab，ena-78，内皮抑素，eotaxin，上皮嗜中性粒细胞活化蛋白-78，epo受体；epor，红细胞生成素(epo)和epo模拟物，eutropin，exodus蛋白，因子ix，因子vii，因子viii，因子x和因子xiii，fas配体抑制蛋白(dcr3)，fasl，fasl，fasl，fgf，fgf-12；成纤维细胞生长因子同源因子-1，fgf-15，fgf-16，fgf-18，fgf-3；int-2,fgf-4；白树毒素，hst-1；hbgf-4，fgf-5，fgf-6；肝素结合分泌的转化因子-2，fgf-8，fgf-9；神经胶质活化因子，flt-1，flt-3配体，促卵泡激素α亚基，促卵泡激素β亚基，促卵泡素，fractalkine，片段，肌纤维蛋白肌钙蛋白i，fsh，半乳糖苷酶，半乳凝素-4，g-csf，gdf-1，基因疗法，神经胶质瘤衍生的生长因子，胰高血糖素，胰高血糖素样肽，葡萄糖脑苷酯酶，葡萄糖氧化酶，葡萄糖苷酶，glycodelin-a；黄体酮相关子宫内膜蛋白，gm-csf，促性腺激素，粒细胞趋化蛋白-2(gcp-2)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，生长激素，生长调节致癌基因-α(gro-α)，生长调节致癌基因-β(gro-β)，生长调节致癌基因-γ(gro-γ)，hapo-4；troy，hcg，乙型肝炎表面抗原，乙型肝炎疫苗，her2受体mab，水蛭素(hirudin)，hiv gp120，hiv gp41，hiv抑制肽，hiv抑制肽，hiv抑制肽，hiv蛋白酶抑制肽，hiv-1蛋白酶抑制剂，hpv疫苗，人6ckine蛋白，人act-2蛋白，人脂肪形成抑制因子，人b细胞刺激因子-2受体，人β-趋化因子h1305(mcp-2)，人c-c趋化因子dgwcc，人cc趋化因子elc蛋白，人cc型趋化因子白细胞介素c，人ccc3蛋白，人ccf18趋化因子，命名为slc(二级淋巴趋化因子)的人cc-型趋化因子蛋白，人趋化因子β-8短形式(human chemokine beta-8shortforms)，人趋化因子c10，人趋化因子cc-2，人趋化因子cc-3，人趋化因子ccr-2，人趋化因子ckβ-7，人趋化因子ena-78，人趋化因子eotaxin，人趋化因子groα，人趋化因子groα，人趋化因子groβ，人趋化因子hcc-1，人趋化因子hcc-1，人趋化因子1-309，人趋化因子ip-10，人趋化因子l105_3，人趋化因子l105_7，人趋化因子mig，人趋化因子mig-β蛋白，人趋化因子mip-1α，人趋化因子mip1β，人趋化因子mip-3α，人趋化因子mip-3β，人趋化因子pf4，人趋化因子蛋白331d5，人趋化因子蛋白61164，人趋化因子受体cxcr3，人趋化因子sdf1α，人趋化因子sdf1β，人趋化因子zsig-35，人chr19kine蛋白，人ckβ-9，人ckβ-9，人cx3c 111氨基酸趋化因子，人dnax白细胞介素-40，人dvic-1 c-c趋化因子，人edirf i蛋白序列，人edirfii蛋白序列，人嗜曙红细胞cc型趋化因子eotaxin，人嗜曙红细胞-表达的趋化因子(eec)，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白c(human fast twitch skeletal muscle troponin c)，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白i，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白亚基c，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白亚基i蛋白，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白亚基t，人快速颤搐骨骼肌肌钙蛋白t，人胎儿脾脏表达的趋化因子，fsec，人gm-csf受体，人gro-α趋化因子，人gro-β趋化因子，人gro-γ趋化因子，人il-16蛋白，人il-1rd10蛋白序列，人il-1rd9，人il-5受体α链，人il-6受体，人il-8受体蛋白hil8ra，人il-8受体蛋白hil8rb，人il-9受体蛋白，人il-9受体蛋白变体#3，人il-9受体蛋白变体片段，人il-9受体蛋白变体片段#3，人白细胞介素1δ，人白细胞介素10，人白细胞介素10，人白细胞介素18，人白细胞介素18衍生物，人白细胞介素-1β前体，人白细胞介素-1β前体，人白细胞介素-1受体辅助蛋白，人白细胞介素-1受体拮抗剂β，人白细胞介素-1型-3受体，人白细胞介素-10(前体)，人白细胞介素-10(前体)，人白细胞介素-11受体，人白细胞介素-1240kd亚基，人白细胞介素-12β-1受体，人白细胞介素-12β-2受体，人白细胞介素-12p35蛋白，人白细胞介素-12p40蛋白，人白细胞介素-12受体，人白细胞介素-13α受体，人白细胞介素-13β受体，人白细胞介素-15，来自克隆p1的人白细胞介素-15受体，人白细胞介素-17受体，人白细胞介素-18蛋白(il-18)，人白细胞介素-3，人白细胞介素-3受体，人白细胞介素-3变体，人白细胞介素-4受体，人白细胞介素-5，人白细胞介素-6，人白细胞介素-7，人白细胞介素-7，人白细胞介素-8(il-8)，人胞内il-1受体拮抗剂，人ip-10和hiv-1gp120超变区融合蛋白，人ip-10和人muc-1核心表位(vnt)融合蛋白，人肝和活化调节趋化因子(larc)，人lkn-1全长和成熟蛋白，人乳腺相关趋化因子(mack)蛋白全长和成熟，人成熟趋化因子ckβ-7，人成熟gro-α，用于治疗败血病的人成熟gro-γ多肽，人mcp-3和人muc-1核心表位(vnt)融合蛋白，人mi10蛋白，人mi1a蛋白，人单核细胞化学引诱物因子hmcp-1(human monocyte chemoattractant factor hmcp-1)，人单核细胞化学引诱物因子hmcp-3，人单核细胞趋化前蛋白(mcpp)序列，人神经趋化因子趋化因子样结构域，人非elr cxc趋化因子h174，人非elr cxc趋化因子ip10，人非elr cxc趋化因子mig，人pai-1突变体，具有il-16活性的人蛋白，具有il-16活性的人蛋白，人次级淋巴组织趋化因子(slc)，人sisd蛋白，人stcp-1，人基质细胞衍生的趋化因子，sdf-1，人t细胞混合淋巴细胞反应表达的趋化因子(tmec)，人胸腺和活化调节细胞因子(tarc)，人胸腺表达的，人tnf-α，人tnf-α，人tnf-β(lt-α)，人cc型趋化因子eotaxin 3蛋白序列，人ii型白细胞介素-1受体，人野生型白细胞介素-4(hil-4)蛋白，人zchemo-8蛋白，人源化抗vegf抗体及其片段，人源化抗vegf抗体及其片段，透明质酸酶，ice 10kd亚基，ice 20kd亚基，ice 22kd亚基，艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase)，艾杜糖苷酸酶(iduronidase)，il-1α，il-1β，il-1抑制剂(il-1i)，il-1成熟，il-10受体，il-11，il-11，il-12p40亚基，il-13，il-14，il-15，il-15受体，il-17，il-17受体，ii-17受体，ii-17受体，il-19，il-li片段，il1-受体拮抗剂，il-21(tif)，含il-3的融合蛋白，il-3突变体蛋白，il-3变体，il-3变体，il-4，il-4突变蛋白，il-4突变蛋白y124g，il-4突变蛋白y124x，il-4突变蛋白，ii-5受体，il-6，ii-6受体，il-7受体克隆，il-8受体，il-9成熟蛋白变体(met117型)，免疫球蛋白或基于免疫球蛋白的分子或任一者的片段(例如small modular immunopharmaceuticaltm(“smip”)或dab，fab’片段，f(ab’)2，scab，scfv或scfv片段)，包括但不限于纤溶酶原(plasminogen)，流感疫苗，抑制素α，抑制素β，胰岛素，胰岛素样生长因子，整联蛋白mab，间-α胰蛋白酶抑制剂，间-α胰蛋白酶抑制剂，干扰素γ-诱导蛋白(ip-10)，干扰素(诸如干扰素α种和亚种，干扰素β种和亚种，干扰素γ种和亚种)，干扰素(诸如干扰素α种和亚种，干扰素β种和亚种，干扰素γ种和亚种)，白细胞介素6，白细胞介素8(il-8)受体，白细胞介素8受体b，白细胞介素-1α，白细胞介素-2受体相关蛋白p43，白细胞介素-3，白细胞介素-4突变蛋白，白细胞介素-8(il-8)蛋白，白细胞介素-9，白细胞介素-9(il-9)成熟蛋白(thr117型)，白细胞介素(诸如il0，il11和il2)，白细胞介素(诸如il0，il11和il2)，日本脑炎疫苗，kalikrein抑制剂，角质化细胞生长因子(keratinocyte growth factor)，kunitz结构域蛋白(诸如抑肽酶，淀粉样前体蛋白和wo03/066824中描述的那些，具有或不具有白蛋白融合)，kunitz结构域蛋白，抑肽酶，具有或不具有白蛋白融合的淀粉样前体蛋白，laci，乳铁蛋白，潜在的tgf-β结合蛋白ii，瘦素(leptin)，肝表达的趋化因子-1(lvec-1)，肝表达的趋化因子-2(lvec-2)，lt-α，lt-β，黄体化激素，莱姆病疫苗(lyme vaccine)，淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)，巨噬细胞衍生的趋化因子类似物mdc(n+1)，巨噬细胞衍生的趋化因子类似物mdc-eyfy，巨噬细胞衍生的趋化因子类似物mdc-yl，巨噬细胞衍生的趋化因子，mdc，巨噬细胞衍生的趋化因子(mdc)，maspin；蛋白酶抑制剂5，mcp-1受体，mcp-1a，mcp-1b，mcp-3，mcp-4受体，m-csf，黑素瘤抑制蛋白，膜结合蛋白，met117人白细胞介素9，mip-3α，mip-3β，mip-γ，mirap，修饰的rantes，单克隆抗体，mp52，突变型白细胞介素6s176r，肌纤维收缩蛋白肌钙蛋白i，利钠肽(natriuretic peptide)，神经生长因子-β，神经生长因子-β2，神经纤毛蛋白-1，神经纤毛蛋白-2，神经趋化因子，神经营养因子-3，神经营养因子-4，神经营养因子-4a，神经营养因子-4b，神经营养因子-4c，神经营养因子-4d，嗜中性粒细胞活化肽-2(nap-2)，nogo-66受体，nogo-a，nogo-b，nogo-c，命名为ptec的新β-趋化因子，n-末端修饰的趋化因子grohek/hsdf-1α，n-末端修饰的趋化因子grohek/hsdf-1β，n-末端修饰的趋化因子met-hsdf-1α，n-末端修饰的趋化因子met-hsdf-1β，opgl，成骨蛋白-1；op-1；bmp-7，成骨蛋白-2，ox40；act-4，ox40l，催产素(神经垂体素运载蛋白i)，甲状旁腺激素，patched，patched-2，pdgf-d，百日咳类毒素(pertussis toxoid)，垂体表达的趋化因子(pgec)，胎盘生长因子，胎盘生长因子-2，纤溶酶原活化物抑制剂-1；pai-1，纤溶酶原活化物抑制剂-2；pai-2，纤溶酶原活化物抑制剂-2；pai-2，血小板衍生的生长因子，血小板衍生的生长因子bv-sis，血小板衍生的生长因子前体a，血小板衍生的生长因子前体b，血小板mab，血小板衍生的内皮细胞生长因子(pd-ecgf)，血小板衍生的生长因子a链，血小板衍生的生长因子b链，用于治疗败血病的多肽，前原载脂蛋白“米兰”变体(preproapolipoprotein“milano”variant)，前原载脂蛋白“巴黎”变体(preproapolipoprotein“paris”variant)，前凝血酶，灵长类动物cc趋化因子“ilinck”，灵长类动物cxc趋化因子“ibick”，胰岛素原(proinsulin)，催乳素，催乳素2，prosaptide，蛋白酶抑制肽，蛋白c，蛋白s，凝血酶原，尿激酶原，rantes，rantes 8-68，rantes 9-68，rantes肽，rantes受体，重组白细胞介素-16，抵抗素(resistin)，局限曲菌素(restrictocin)，逆转录病毒蛋白酶抑制剂，蓖麻毒蛋白，轮状病毒疫苗，rsv mab，皂草素，八叠球菌，分泌和跨膜多肽，分泌和跨膜多肽，血清胆碱酯酶，血清蛋白，凝血因子(bloodclotting factor)，可溶性bmp受体激酶蛋白-3，可溶性vegf受体，干细胞抑制因子，葡萄球菌疫苗，基质衍生的因子-1α，基质衍生的因子-1β，物质p(速激肽(tachykinin))，t1249肽，t20肽，t4核酸内切酶，taci，tarc，tgf-β1，tgf-β2，thr117人白细胞介素9，凝血酶，促血小板生成素，促血小板生成素衍生物1，促血小板生成素衍生物2，促血小板生成素衍生物3，促血小板生成素衍生物4，促血小板生成素衍生物5，促血小板生成素衍生物6，促血小板生成素衍生物7，胸腺表达的趋化因子(teck)，促甲状腺激素，蜱抗凝血肽(tick anticoagulantpeptide)，tim-1蛋白，tnf-α前体，tnf-r，tnf-rii；tnf p75受体；死亡受体，tpa，转铁蛋白，转化生长因子β，肌钙蛋白肽，截短的单核细胞趋化蛋白2(6-76)，截短的单核细胞趋化蛋白2(6-76)，截短的rantes蛋白(3-68)，肿瘤坏死因子，尿酸氧化酶，尿激酶，加压素(vasopressin)(神经垂体素运载蛋白ii)，vegf r-3；flt-4，vegf受体；kdr；flk-1，vegf-110，vegf-121，vegf-138，vegf-145，vegf-162，vegf-165，vegf-182，vegf-189，vegf-206，vegf-d，vegf-e；vegf-x，von willebrand因子，野生型单核细胞趋化蛋白2，野生型单核细胞趋化蛋白2，ztgf-β9，β(t87q)-珠蛋白，smn1，嵌合抗原受体，rpe65，f8，hgf，lpl，p53，apoe2，芳基硫酸酯酶a，naglu，sgsh，aadc，gad，gdnf，nrtn，lcat，gba，fgf-1，fgf-2，ada，cln2，cln6，cln3，ids，亨廷顿蛋白(huntingtin)，trail，肌营养不良蛋白(dystrophin)，galgt2，acca，idua，glb1，fs344，sgca，dysf，abcd1，gigaxonin及其功能片段。

139、附带地，上述(1)至(44)的每个构成可以通过任意选择两个或更多个来组合。

140、发明的效果

141、本发明的rna适体对asp7967或其类似物具有优异的结合力。因此，例如，本发明的rna适体对于设计可灵敏地响应于asp7967或其类似物的存在的核糖开关非常有用。