一种α-氨基羰基类化合物及其制备方法和用途

本发明涉及药物化学，具体涉及一种α-氨基羰基类化合物的制备方法、基于该制备方法制得的α-氨基羰基类化合物、以及该类α-氨基羰基类化合物在抗菌中应用。

背景技术：

1、α-氨基羰基骨架广泛地存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。

2、但是，目前的α-氨基羰基类化合物的制备工艺合成路径长、反应条件较为苛刻，不适用于工业放大生产，同时，现有的制备工艺在采用具有大分子，例如药物骨架的芳香醛时，收率将会显著降低，故现有的α-氨基羰基类化合物制备工艺主要针对不含有药物骨架的小分子芳香醛，限制了制备得到的α-氨基羰基类化合物的功能性和应用范围。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种α-氨基羰基类化合物的制备方法，该制备方法采用氮杂环卡宾类催化剂催化制备α-氨基羰基类化合物，不仅反应条件温和，合成路径简单，而且适用的芳香醛种类更多，不但能与小分子的芳香醛进行反应，还能够与具有药物骨架的大分子芳香醛进行反应得到具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物，具有广泛的应用价值。

2、本发明的上述目的通过下述技术方案实现：

3、一种α-氨基羰基类化合物的制备方法，包括以下步骤：

4、在惰性气氛下，式i所示的化合物、芳香醛、氮杂环卡宾类催化剂、三乙胺、第一溶剂混合后反应制得所述α-氨基羰基类化合物；

5、

6、本技术方案中，式i所示的化合物、芳香醛、氮杂环卡宾类催化剂、三乙胺、第一溶剂混合后搅拌均匀，在惰性气体保护下反应得到α-氨基羰基类化合物，其合成路径为：

7、

8、上述反应的反应机理为，氮杂环卡宾类催化剂(nhc)和芳香醛生成breslow中间体，之后富电子的breslow中间体使式i所示的化合物被还原，其n-o键断裂，生成酰胺自由基。接下来，发生邻位c(sp3)-h到n的1、2-氢迁移过程，从而发生自由基交叉偶联反应生成α-氨基羰基类化合物，氢迁移过程的过程如下：

9、

10、本技术方案中，通过上述反应路径能够使制备α-氨基羰基类化合物的反应条件更加温和，在室温下也可进行反应，从而有利于放大生产。在部分优选的实施例中，所述制备α-氨基羰基类化合物的反应的反应温度为15～70℃，进一步优选地，所述反应温度为15～35°。不仅如此，上述反应路径既适用于小分子的芳香醛，例如未取代的苯甲醛或者杂芳基醛，也可以是分子量更大的芳香醛，例如苯环上连接有布洛芬、吉非罗齐等药物骨架的苯甲醛，或者杂芳基上连接有药物骨架的杂芳基醛，从而丰富了可制备的α-氨基羰基类化合物的种类，为合成含有药物骨架的α-氨基羰基类化合物提供了一种更高收率的制备方法。

11、在一个或多个实施例中，芳香醛可以是本领域公知的芳香醛，例如吡啶醛、吡咯醛、呋喃醛、噻吩醛、噻唑醛、噁唑醛、吡唑醛、咪唑醛、苯并咪唑甲醛、萘甲醛、苯甲醛等等。在部分优选的实施例中，芳香醛为噻吩甲醛、呋喃甲醛、嘧啶甲醛、苯并咪唑甲醛、吡啶甲醛、萘甲醛、取代或未取代的苯甲醛，所述取代的苯甲醛为具有药物骨架的苯甲醛，所述药物骨架对应的药物为具有羧基或者羟基的药物。

12、在一个或多个实施例中，药物选自布洛芬、非布索坦、芬布芬、吉非罗齐、麦草畏、奈普生、酮基布洛芬、托麦汀、托芬那酸、伊索克酸、去氢胆酸、阿克他利、松香酸、替米沙坦、恩诺沙星、姜酮或霉酚酸。在部分优选的实施例中，药物选自布洛芬、非布索坦、芬布芬、吉非罗齐、麦草畏、奈普生、酮基布洛芬、姜酮或霉酚酸。

13、在部分优选的实施例中，先将nhc、式i所示的化合物、芳香醛置于惰性气体，例如氩气气氛下后，加入第一溶剂和三乙胺搅拌反应，反应进度可以通过薄层色谱进行监测，反应完成后用柱层析法直接纯化反应混合物得到α-氨基羰基类化合物。在一个或多个实施例中，所述第一溶剂优选采用干燥的乙腈。

14、在部分优选的实施例中，式i所示的化合物为1当量，则nhc的用量优选为5mol％eq。

15、作为本发明的一种优选实施方式，式i所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

16、混合均匀盐酸羟胺、碳酸钾、第二溶剂，加入氯甲酸苄酯后搅拌直至反应结束得到cbznhoh；

17、向cbznhoh中加入4-氯苯磺酰氯和第三溶剂，滴加三乙胺并反应得到苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯；

18、混合均匀苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯、苯甲醇、三苯基膦、第四溶剂，滴加偶氮二甲酸二乙酯后反应得到式i所示的化合物。

19、本技术方案中，在装有盐酸羟胺和碳酸钾的容器中加入第二溶剂，在部分优选的实施例中，第二溶剂为乙醚和水，在一个实施例中，加入等体积的乙醚和水作为第二溶剂。加入第二溶剂搅拌后，加入氯甲酸苄酯并搅拌反应，反应完成后萃取干燥，通过真空蒸发去除溶剂。在部分实施例中，在低温下，例如0℃加入氯甲酸苄酯，加入完成后在室温下进行反应，反应式为：

20、

21、本技术方案中，在生成cbznhoh后，可以不经纯化直接加入4-氯苯磺酰氯和第三溶剂。在部分优选的实施例中，第三溶剂为乙醚。随后，在低温下，例如0℃，向反应体系中滴加三乙胺，有白色沉淀生成。接下来，在低温下反应，并利用tlc检测，反应完成后去除白色固体，通过真空蒸发去除溶剂，得到苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯，反应式为：

22、

23、本技术方案中，生成的苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯与苯甲醇、三苯基膦混合后加入第四溶剂搅拌反应。在部分优选的实施例中，第四溶剂可以是干燥的四氢呋喃。随后向反应体系中滴加偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌，经过tlc检测完成后，通过真空蒸发去除溶剂，得到式i所示的苄基苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯，反应式为：

24、

25、作为本发明的另一种优选实施方式，当芳香醛选用具有药物骨架的苯甲醛时，所述具有药物骨架的苯甲醛的制备方法包括以下步骤：

26、对羟基苯甲醛或间羟基苯甲醛与具有羧基的药物进行酯化反应得到所述具有药物骨架的苯甲醛；或

27、对羧基苯甲醛或间羧基苯甲醛与具有羟基的药物进行酯化反应得到所述具有药物骨架的苯甲醛。

28、本技术方案中，对于具有羧基的药物，例如布洛芬，可以通过对羟基苯甲醛或间羟基苯甲醛上的羟基与羧基发生酯化反应得到具有药物骨架的苯甲醛。或者，对于具有羟基的药物，例如姜酮、紫檀芪或左氧氟沙星，可以通过对羧基苯甲醛或间羧基苯甲醛上的羧基与羟基发生酯化反应得到具有药物骨架的苯甲醛，最终得到的具有药物骨架的苯甲醛的结构式如式iv所示：

29、

30、其中，r1为药物骨架，例如当药物为布洛芬时，则r1基团为：

31、本技术方案中，nhc可以采用现有的任一种nhc。在部分优选的实施例中，采用具有式ii所示的结构式的nhc能够进一步提高反应的收率：

32、

33、本发明的另一个目的在于提供基于前述任一种制备方法制备得到的具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物，具体地，所述α-氨基羰基类化合物的结构式如式iii所示：

34、

35、式iii中，基团r1为药物骨架。

36、本技术方案中，具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物采用苄基苄基(((4-氯苯基)磺酰基)氧基)氨基甲酸酯与具有药物骨架的苯甲醛进行反应，合成路线为：

37、

38、在部分优选的实施例中，药物选自布洛芬、非布索坦、芬布芬、吉非罗齐、麦草畏、奈普生、姜酮、酮基布洛芬或霉酚酸。

39、进一步地，所述α-氨基羰基类化合物具有以下任一种结构：

40、

41、本发明的又一个目的在于提供前述任一种具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物的应用，具体地，所述α-氨基羰基类化合物用于抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌，或者所述α-氨基羰基类化合物用于制备或筛选抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌的药物。

42、通过抑菌活性测试发现，具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物能够对耐甲氧西林表皮葡萄球菌(mrse)和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(msse)显示活性，反应出这类α-氨基羰基类化合物能够用于抑制mrse和msse，进而能够用于制备或者筛选抑制抑制mrse和msse的药物。

43、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

44、1、本发明提供的α-氨基羰基类化合物制备方法的反应条件更加温和，在室温下至70℃都能够反应，且具有较高的收率，有利于工业化放大生产；

45、2、本发明提供的α-氨基羰基类化合物制备方法能够适用于小分子和大分子的芳香醛，尤其是能够制备具有药物骨架的α-氨基羰基类化合物，为合成含有药物骨架的α-氨基羰基类化合物提供了一种更高收率的制备方法；

46、3、本发明制备得到的带有药物骨架的α-氨基羰基类化合物能够用于抑制mrse和msse，具有广泛的应用前景。