苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途的制作方法

本发明属于药物化学，涉及一系列新颖的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。

背景技术：

1、kras基因突变在胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌和甲状腺癌中常见，是一种gtp结合蛋白。ras在机体内主要有两种形态：与gdp结合的失活状态和与gtp结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷酸交换因子(gef)如sos1促使gdp从ras蛋白上释放，使gtp结合激活ras；gtp酶激活蛋白激活ras蛋白的gtp酶活性，将结合在ras蛋白上的gtp水解成gdp，使ras失活。当处于gtp结合状态时，ras家族蛋白具有活性且接合效应蛋白(包括raf以及pi3k)以促进raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor等路径。这些路径影响多种细胞过程，例如增殖、存活、代谢等。

2、sos1具有两个用于ras家族蛋白的结合位点：一个为结合gdp结合的ras家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，另一个为结合gtp结合的ras家族蛋白从而引起sos1的催化性gef功能进一步增加的别位位点(biochem.pharmacol.,2011,82(9):1049-1056)。sos1在癌症中的突变kras活化及致癌信号传导中有重要参与(nat.commun.,2012,3:1168)。在携带kras突变的肿瘤细胞中，降低sos1含量，可以降低肿瘤细胞的增殖速率，而在kras野生型细胞系中观察不到效应。

3、ras作为第一个被确认的癌基因，是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中占25％。近几十年来，ras家族蛋白-sos1蛋白相互作用已获得越来越多的认识。目前，仅勃林格殷格翰的sos1抑制剂bi1701963进入临床i期研究，还没有开发上市的sos1抑制剂。因此，研发新的sos1抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、为了开发新的sos1抑制剂，本发明旨在提供一种新型苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途，该衍生物具有优异的sos1抑制剂活性，以及良好的药效学性能，且代谢稳定性较高。

3、用于解决问题的方案

4、第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：

5、

6、其中：

7、a选自c6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；

8、n选自1、2和3；

9、每一个r1独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、-c1-6亚烷基-oh、-c1-6卤代亚烷基-oh、氨基、卤素、氰基和硝基；

10、r2选自氢、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基、-nr2ar2b和-or2a；

11、r2a和r2b独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基；

12、r3选自氢、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和卤素；

13、m选自1和2；

14、每一个r4选自羟基、氰基、硝基、卤素、-n(r4d)2和-r4d；

15、每一个r4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：c1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-14环烷基、c3-14环烯基、3至14元杂环基、c6-10芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、＝o、＝c1-6烷基、＝c1-6卤代烷基、＝c3-6环烷基、卤素、氰基、-or4a、-c(＝o)r4a、-c(＝o)or4a、-so2r4a、-c(＝o)nr4br4c、-nr4bc(＝o)r4c和-nr4br4c；

16、r4a选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c(＝o)r4b、c3-6环烷基和c6-10芳基；

17、r4b和r4c独立地选自氢和c1-6烷基；

18、当m＝1时，l1选自单键、-(ch2)p-、-c(＝ch2)o-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nrl1ac(＝o)-、-nrl1as(＝o)q-和-nrl1ac(＝s)s-；当m＝2时，l1选自

19、p选自1、2、3、4、5和6；

20、q选自1和2；

21、rl1a选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-14环烷基和c6-10芳基。

22、第二方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物的以下非限制性实例：

23、(1)(r)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

24、(2)(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

25、(3)(r)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；

26、(4)(r)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；

27、(5)(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；

28、(6)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；

29、(7)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；

30、(8)(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-苯甲酰基-2-甲基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

31、(9)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯；

32、(10)(r)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸；

33、(11)(r)-6-溴-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

34、(12)(r)-2,5-二甲基-6-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

35、(13)(r)-2,5-二甲基-6-(噻吩-3-基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

36、(14)(r)-2,5-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

37、(15)(r)-6-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

38、(16)(r)-6-(3,6-二氢-2h-硫吡喃-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

39、(17)(r)-6-(2,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

40、(18)(r)-6-(4,5-二氢-1h-吡咯-3-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

41、(19)(r)-6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

42、(20)(r)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

43、(21)(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-n,n,2-三甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

44、(22)(r)-2-(2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺)基乙酸甲酯；

45、(23)(r)-n-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

46、(24)(r)-n,2-二甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

47、(25)(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

48、(26)(r)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

49、(27)2-甲基-7-氧代-n-((s)-四氢呋喃-3-基)-4-((r)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

50、(28)4-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-n-((s)-四氢呋喃-3-基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

51、(29)(r)-n,n-双(2-羟乙基)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；

52、(30)(r)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

53、(31)(r)-6-(二乙氨基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

54、(32)(r)-6-乙酰基-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

55、(33)(r)-6-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

56、(34)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-6-硝基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

57、(35)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-硝基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

58、(36)(r)-6-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

59、(37)(r)-6-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7h吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

60、(38)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酰胺；

61、(39)4-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(羟基(苯基)甲基)-2-甲基-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

62、(40)4-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((甲氨基)(苯基)甲基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

63、(41)(r)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基脲；

64、(42)(r)-1-环丙基-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)脲；

65、(43)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酯；

66、(44)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄酯；

67、(45)4-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(s)-1-苯基乙酯；

68、(46)4-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(r)-1-苯基乙酯；

69、(47)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲磺酰胺；

70、(48)(r)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)二硫代氨基甲酸甲酯；

71、(49)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺；

72、(50)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙羧酰胺；

73、(51)(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；

74、(52)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺；

75、(53)(r)-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；和

76、(54)(r)-2-氨基-n-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟苯甲酰胺。

77、第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。

78、优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。

79、第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。

80、第五方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由sos1蛋白介导的疾病的药物中的用途。

81、优选地，在上述用途中，所述至少部分由sos1蛋白介导的疾病为癌症，特别是选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤的癌症。

82、第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。

83、发明的效果

84、本发明的化合物针对sos1具有优异的体外抑制活性，使其可以作为sos1抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。