一种手性苯并奥辛酮类化合物及其合成方法与应用与流程

本发明涉及一种手性苯并奥辛酮类化合物及其合成方法与应用，属于有机合成。

背景技术：

1、苯并奥辛酮结构骨架(benzo oxocinone)广泛存在于已经分离得到的天然产物中，并且在合成化学和药物化学领域具有广泛应用。例如protosappanin a，是一种天然的倍半萜类化合物，对肺癌和乳腺癌细胞具有较好的抑制活性(fitoterapia，2014,92，280-284)；(+)-heliannuol k，从向日葵的根茎中提取得到，具有化感和异株相克作用(synthetic commun.,2015，45,663-691)；integrastatin a具有抑制hiv-1整合酶的活性，目前已经作为艾滋病治疗药物进入临床研究(curr.med.chem.,2003,10,1795-1810；tetrahedron,2022,109,132671)。正是基于苯并奥辛酮类化合物所具有的生物和药物活性，发展方便高效合成苯并奥辛酮类化合物尤其是手性苯并奥辛酮类化合物的有效方法越来越引起有机化学家的研究兴趣。

2、合成手性奥辛酮类化合物的关键是手性八元环醚骨架的构建，目前已经发现的该类骨架的合成方法包括：过渡金属催化法、环扩张法、claisen重排法、烯烃换位反应法以及催化串联环加成反应法等。其中，通过偶极离子介导的环加成反应自从发现以来已经成为极为有效和广泛的合成策略来构建各种手性环醚化合物(qian,d.y.；zhang,j.l.acc.chem.res.2020,53,2358-2371)。2021年，许丹倩课题组使用原位生成的邻苯醌和炔酮作为底物，在有机双功能小分子的催化下通过两步实现了分子间不对称共轭加成串联反应，合成了带有烯酮结构的手性八元环醚化合物(qi,s.-s.；yin,h.；wang,y.-f.；xu,d.-q.org.lett.2021,23,2471-2476)。2022年，李孝训课题组使用γ-亚甲基-δ-戊内酯作为1,4-合成子与带有特殊共轭烯烃结构的邻苯醌反应，在钯和亚磷酰胺类配体的共同催化下，完成了分子间不对称[4+4]环加成反应，得到一系列手性八元环醚化合物(org.chem.front.,2022,9,3493-3498)。

3、从现有的报道来看，目前仅有上述两例通过分子间不对称环加成反应构建手性八元环醚的合成策略，而目前还没有通过分子间环加成的策略直接构建手性苯并奥辛酮类化合物的方法，因此，继续开发不对称合成策略来制备手性苯并奥辛酮类化合物具有重要的现实意义和应用价值。

4、结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，多发于直肠与乙状结肠交界处，发病率占胃肠道肿瘤的第三位，我国结肠癌的发病率近年来呈上升趋势，发病率随年龄增长而增加。目前，结肠癌的治疗仍然是医学上的一个难题，其治疗方式主要以手术切除为主，结合放疗、化疗，但由于结肠癌复发快、易转移等特点，且手术伴随一系列并发症，所以寻求有效的靶向治疗药物成为治疗结肠癌的聚焦点。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种手性苯并奥辛酮类化合物及其合成方法与应用。本发明以结构简单、价格低廉的商业化铱催化剂和手性配体作为催化体系，实现手性苯并奥辛酮类化合物的高效不对称合成，所得手性苯并奥辛酮类化合物具有良好的抗结肠癌细胞活性。

2、术语说明：

3、室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。

4、本发明采用的技术方案如下：

5、一种手性苯并奥辛酮类化合物的合成方法，包括步骤如下：

6、于溶剂中，在铱催化体系催化下，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ和邻亚甲基苯酚ⅱ发生[4+4]环加成反应，然后进行氧化反应，得到手性苯并奥辛酮类化合物ⅲ；所述铱催化体系由铱催化剂和手性配体组成，所述手性配体具有式ⅳ所示结构；

7、

8、其中，式ⅰ化合物结构式中，r1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基各自独立的选自甲氧基、甲基、卤素、硝基中的一种或两种；

9、式ⅱ化合物结构式中，r2为c1-c3的烷氧基或3,4-二甲氧基。

10、根据本发明优选的，式ⅰ化合物结构式中，所述r1为苯基、4-溴苯基、4-苯基苯基、3-甲基苯基或3-甲氧基苯基；

11、式ⅱ化合物结构式中，r2为4-甲氧基或3,4-二甲氧基。

12、根据本发明，式ⅱ化合物中，r2为3,4-二甲氧基时，式ⅱ化合物具有如下结构：

13、

14、根据本发明优选的，所述溶剂为乙苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯苯或对二甲苯；所述溶剂的体积与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔数之比为5～20ml:1mmol；所述的溶剂经无水无氧处理。

15、根据本发明优选的，所述铱催化剂为[ir(cod)cl]2、[ircp*cl2]2或ircl3；所述铱催化剂中的铱与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔比为0.01～0.1:1；所述铱催化剂中的铱与手性配体的摩尔比为1:2～2.2。

16、根据本发明优选的，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ和邻亚甲基苯酚ⅱ的摩尔比为1:1。

17、根据本发明优选的，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ和邻亚甲基苯酚ⅱ发生[4+4]环加成反应的反应体系中还加入分子筛；所述分子筛的质量与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔数之比为1～2g:1mmol，其作用是进一步除去反应体系中微量的水。

18、根据本发明优选的，所述环加成反应在保护性气体气氛下进行，所述的保护性气体为氮气或氩气。

19、根据本发明优选的，所述环加成反应的温度为-20℃～室温。

20、根据本发明优选的，所述环加成反应的时间为2～40h，进一步优选为10～24h。

21、根据本发明优选的，所述环加成反应的所得反应液的后处理步骤如下：向所得反应液中加入水，之后使用乙酸乙酯萃取，将所得有机相除去溶剂，得到环加成产物；所述水的加入体积与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔数之比为20～30ml:1。

22、根据本发明优选的，所述氧化反应的步骤为：将环加成产物溶于丙酮中，之后加入锇酸钾、n-甲基吗啉氧化物和高碘酸钠进行氧化反应；

23、进一步优选的，所述丙酮的体积与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔数之比为3～8ml:1mmol。

24、进一步优选的，所述锇酸钾与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔比为0.01～0.05:1；所述n-甲基吗啉氧化物与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔比0.2～0.8:1；所述高碘酸钠与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔比0.2～0.8:1。

25、根据本发明优选的，所述氧化反应的温度为室温；氧化反应的时间为2～4h。

26、根据本发明，氧化反应后得到的反应液，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ和邻亚甲基苯酚ⅱ发生氧化反应后所得反应液的后处理步骤如下：向所得反应液中加入水，之后使用乙酸乙酯萃取，将所得有机相除去溶剂，得到粗产物；所述水的加入体积与γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ的摩尔数之比为20～30ml:1；将所得粗产物经硅胶柱层析分离得到手性苯并奥辛酮类化合物ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.03～0.1:1。

27、本发明还提供了上述制备方法制备得到的手性苯并奥辛酮类化合物，具有式ⅲ所示结构；

28、

29、其中，r1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基各自独立的选自甲氧基、甲基、卤素、硝基中的一种或两种；r2为c1-c3的烷氧基或3,4-二甲氧基。

30、根据本发明，上述手性苯并奥辛酮类化合物在制备抗结肠癌药物中的应用。

31、根据本发明，所述γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物ⅰ由2-亚甲基-1,3-丙二醇与相应的芳基羧酸酯通过已知方法合成得到(参见文献：j.am.chem.soc.2007,129,12356–12357)，反应路线如下所示：

32、

33、上式中，取代基r1如上所述。

34、根据本发明，所述邻醌甲基化物ⅱ均有相应的芳基甲醛通过已知方法合成得到(参见文献：angew.chem.int.ed.2018,57,16185-16189)，反应路线如下式所示：

35、

36、上式中，取代基r2如上所述。

37、本发明的技术特点及有益效果如下：

38、本发明提供了一种铱催化不对称环加成反应构建手性苯并奥辛酮类化合物的新方法。本发明的方法具有以下优点：(1)以结构简单、价格低廉的铱催化剂和简单容易合成的手性配体作为催化体系，具有催化剂成本低，效率高、催化剂的用量少的优点；(2)非对映选择性好(dr>10:1)、对性选择性高(ee>95％)；(3)反应原料价廉易得、原子经济性好、底物适用范围广泛；(4)反应条件温和、操作方便简洁，收率高；(5)所得产物具有良好的抗肿瘤(结肠癌)细胞活性。