一种烯丙基三氟乙基醚类化合物的合成方法

本发明涉及一种烯丙基三氟乙基醚类化合物的合成方法，通过对烯丙位不同种类c上甲基醚的选择性亲核取代来实现烯丙基三氟乙基醚类化合物的合成，属于有机合成领域。

背景技术：

1、含有醚键的生物活性分子广泛应用于医药、农药等领域。将这些药物分子中的醚键直接进行合成转化，实现对其结构的后期修饰具有重要的药理学意义[1]。氟烷基醚是药物和农药化学发现领域中有价值的结构单元[2,3]，与非氟化类似物相比，多氟烷氧基的引入导致了亲脂性[4,5]和代谢稳定性[6,7]的提高。例如，用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物利鲁唑的亲脂性(logd＝3.34)高于其非氟化类似物(logd＝1.94)；六氟异丙氧基类似物甚至更亲脂(logd＝3.85)[8]。因此，如何通过合理的方式将药物分子中的醚键选择性地转化为氟烷基醚具有重要意义。

2、

3、在传统的有机合成路径中，甲基醚的氟烷基醚化通常需要多个合成步骤：首先，通过脱保护反应将醚键转化为醇，再将醇羟基转化为其他活性官能团，如-br、-cl等，再在烯丙基溴等易离去官能团的基础上进行亲核多氟烷基取代反应。这种反应过程不仅需要耗费时间和资源，还容易导致产物的低收率和副反应的发生。因此人们更多将目光转移到了醚的直接亲核取代反应。其有如下几个优点：1)缩短合成过程，节约反应时间；2)提高产物收率；3)避免副反应发生，提高反应纯度。综上所述，发展一种对甲基醚进行直接多氟烷基亲核取代的反应具有重要的应用价值。

4、三氟乙氧基醚合成的直接方法是对烯丙基溴、氯进行亲核取代[9,10]。但该方法仅能对烯丙基伯碳以及仲碳上的溴、氯进行亲核取代，范围有限。如何使用一种良好的方法进行烯丙位不同种类c上的三氟乙氧基化仍然是一个问题。为了解决这个问题，我们在lewis酸的催化下，通过对反应温度的调控实现了对烯丙位不同种类c上的氢键介导甲基醚的选择性直接三氟乙氧基化反应。该反应具有底物范围广，原料易得，副产物少，反应步骤短等特点，为三氟乙氧基醚的合成提供了一种新的思路。

5、参考文献：

6、[1]schelhaas m.,waldmann h.protecting group strategies in organicsynthesis[j].angewandte chemie international edition in english,2003,35(18):2056-83.

7、[2]johnson b.m.,shu y.z.,zhuo x.,et al.metabolic and pharmaceuticalaspects offluorinated compounds[j].journal ofmedicinal chemistry,2020,63(12):6315-86.

8、[3]fre′de′ric l.,peter j.,manfred s..α-fluorinated ethers,thioethers,andamines:anomerically biased species[j].chemical review.2005,105,827-856

9、[4]corwin h.,albert l.,stefan h.u.,et al.“aromatic”substituentconstants for structure-activity correlations[j].journal ofmedicinalchemistry.1973.16(11)

10、[5]corwin h.,albert l..,and tafta r.w..survey of hammett substituentconstants and resonance and field parameters[j].chemical review.1991,91,165-195.

11、[6]o'hagan d..understanding organofluorine chemistry.an introductionto the c–f bond[j].chemcal society reviews,2008,37(2):308-19.

12、[7]wang c.,chen z.,wu w,et al.how the generalized anomeric effectinfluences the conformational preference[j].chemistry–a european journal,2012,19(4):1436-44.

13、[8]su j.,chen k.,kang q.k.,et al.catalytic snarhexafluoroisopropoxylation of aryl chlorides and bromides[j].angewandtechemie international edition,2023,62(24):

14、[9]audouard c,.garayt m.r.,kérourédan e.,et al.a direct and rapidroute toα,α-difluoroacylsilanes from trifluoroethanol[j].journal of fluorinechemistry,2005,126(4):609-21.

15、[10]christophe a.,john f.,hongli y.,et al.a potentially divergent andrapid route to analogues ofdeoxycyclitols,pentopyranoses,6-deoxyhexoses,andhexoses[j].organic letters,2004,6(23):4269-4272.

技术实现思路

1、本发明针对醚交换反应具有反应周期长、收率低、副反应多的缺点，以及通过对烯丙基溴的三氟乙氧基化具有反应底物有限的缺点，提供了一种烯丙基三氟乙基醚类化合物的合成方法。本发明方法通过反应温度的调控能够实现烯丙位不同种类c上甲基醚的三氟乙氧基选择性亲核取代反应，该方法具有原料易得、工艺简单、条件温和、产率高、底物范围广、副产物少等优点。

2、本发明烯丙基三氟乙基醚类化合物的合成方法，以烯丙基甲基醚为原料，以三氟乙醇作为溶剂，在lewis酸催化剂、添加剂和碱的存在下进行反应，分离提纯后得到烯丙基三氟乙基醚类化合物。

3、具体是将烯丙基甲基醚溶于溶剂中，在lewis酸催化剂、添加剂与碱存在下在shelenk反应管中进行反应，反应结束后分离提纯得到目标产物。

4、所述烯丙基甲基醚的结构式为：

5、

6、其中：r1为苯基或含不同取代基的苯基，r2为ch3或h等基团，r3为ch3或h等官能团。

7、所述lewis酸催化剂选自三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸、四氯化铪、双三氟甲烷磺酰亚胺中的任意一种，催化剂的添加量为5mol％-50mol％，以烯丙基甲基醚计。

8、所述碱为氟化钾、甲酸钠、氟化钠中的至少一种，添加量为1-7倍当量，以烯丙基甲基醚计。

9、所述添加剂为六氟锑酸钠、四氟硼酸钠、六氟磷酸钠中的至少一种，添加剂的添加量为1-7倍当量，以烯丙基甲基醚计。

10、所述溶剂为三氟乙醇。

11、本发明合成方法的反应温度为-10℃至100℃，其中伯碳上甲氧基的亲核取代优选在90℃下反应，仲碳上甲氧基的亲核取代优选在70℃下反应，叔碳上甲氧基的亲核取代优选在0℃下反应。反应时间为4-48h，优选为12h。

12、所述分离提纯是向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋蒸除去溶剂，通过柱层析分离纯化，柱层析分离纯化时的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝50:1，v/v。

13、本发明反应路线示意如下：

14、

15、本发明的有益效果体现在：

16、1、本发明的合成方法为lewis酸催化烯丙基甲基醚的三氟乙氧基亲核取代反应，具有反应原料简单易得，工艺简单，条件温和等特点。

17、2、本发明的合成方法底物适用性广，产率高，副产物少，能兼容多种官能团，适用于芳环上含有多种取代基的烯丙基甲基醚。