一种含联苯并七元环化合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，具体涉及一种含联苯并七元环化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、程序性死亡受体1(programmed cell deathprotein 1,pd-1or cd279)，是b7家族中的一种55-kda跨膜蛋白，pd-1主要在t细胞表面上表达，并作为关键的免疫检查点分子之一。pd-1目前有两个已知的配体，程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1,pd-l1)又称cd274或b7-h1，在许多肿瘤和肿瘤微环境中的细胞上选择性地表达，以应对炎症刺激，通过抑制t细胞的激活和促进树突状细胞和cd8+t细胞的凋亡。其中，pd-l1基因的中断将导致t细胞反应的上调和自我反应性t细胞的产生。而pd-1的另一个配体，程序性死亡配体2(programmed death-ligand 2,pd-l2)又称cd273或b7-dc，与pd-l1的氨基酸序列有34％的同源性。由于pd-l2的表达分布较为有限，主要存在于活化的巨噬细胞和树突状细胞中，因此目前pd-l2抑制剂并未获得充分研究。pd-1/pd-l1相互作用是一种典型的蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)，pd-1/pd-l1结合并释放“抑制”t细胞激活信号，同时诱导t细胞凋亡。通过pd-1/pd-l1抑制剂破坏pd-1/pd-l1的结合，以降低“抑制”信号传导，并进一步恢复t细胞的免疫功能，增强免疫反应来有效地消除癌细胞。

2、近年来，国内外已有多款抗体类pd-1/pd-l1抑制剂上市，如nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab等。相比于治疗性抗体，小分子抑制剂由于分子量小，穿透力强，可以到达抗体药物治疗受限的组织，同时具有良好可控的药代动力学性质，生产工艺简单，成本低和剂型多样。因此，开发作用于pd-1/pd-l1信号通路的小分子抑制剂展示出了独特的优势和巨大的发展潜力，近年来已成为一个非常活跃的研究领域。pd-l1小分子抑制剂由于作用机制清晰、抑制活性显著已成为近年来的研究热点。目前，大部分pd-l1小分子抑制剂的研究工作重点主要以“2-取代联苯”结构为核心骨架，通过对修饰linker，芳基区或末端小分子胺区域设计得到，开发基于“2-取代联苯”结构的pd-l1小分子抑制剂的难度日益加大。因此，发现全新结构骨架pd-l1小分子抑制剂显示出重要的研究价值和意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种含联苯并七元环化合物，该化合物可对pd-1/pd-l1信号通路表现出良好的抑制活性。

2、本发明的另一目的是在于提供一种对pd-1/pd-l1信号通路表现出良好的抑制活性的含联苯并七元环化合物的制备方法。

3、本发明的再一目的是，在于提供上述含联苯并七元环化合物的应用。

4、本发明的技术方案如下：

5、一种含联苯并七元环化合物，其结构通式如下：

6、

7、其中，r1和r2分别独立选自h、c1-5烷基或c3-7环烷基，c1-5烷基或c3-7环烷基有1～3个位点被氨基、羟基、酰胺基、羧基或酯基取代；或者，r1、r2和与r1、r2所连接的氮原子一起形成4～7元杂环基，杂环基含有1～3个位点被氨基、羟基、酰胺基、羧基或者酯基取代；

8、r3为h、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3烷胺基；

9、r4为h、卤素、烷基、烷氧基或与相邻苯基并合形成5-6元环；

10、x为c或n；

11、y选自ch2、o或s。

12、在本发明的一个优选实施方案中，优选为

13、r3优选为卤素或甲基；

14、r4优选为h、甲氧基或与相邻苯基形成

15、x优选为c或n；

16、y优选为ch2或o。

17、在本发明的一个优选实施方案中，含联苯并七元环化合物为：

18、3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基))氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；

19、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；

20、或n-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺；

21、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；

22、或(s)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸；

23、或(r)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸；

24、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c，e]氧杂环丙烷-4-基)甲氧基)-2-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；

25、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丝氨酸；

26、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-丝氨酸；

27、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-苏氨酸；

28、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-苏氨酸；

29、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丙氨酸；

30、或3-((4-氯-2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；

31、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；

32、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧平-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；

33、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧平-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；

34、或n-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺；

35、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丝氨酸；

36、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-丝氨酸；

37、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-苏氨酸；

38、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-苏氨酸；

39、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丙氨酸；

40、或(s)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸；

41、或(r)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸。

42、一种上述含联苯并七元环化合物的制备方法，其合成路线如下：

43、

44、一种上述含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。

45、一种上述含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备由表面具有pd-l1配体的肿瘤细胞引发的肿瘤疾病疾病治疗组合物中的应用。

46、在本发明的一个优选实施方案中，肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢神经系统肿瘤或外周神经系统肿瘤。

47、一种pd-1/pd-l1抑制剂，其有效成分为上述含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

48、一种肿瘤疾病治疗组合物，其有效成分为上述含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

49、在本发明的一个优选实施方案中，肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢神经系统肿瘤或外周神经系统肿瘤。

50、本发明的有益效果是：本发明提供的含联苯并七元环化合物对pd-1/pd-l1普遍具有抑制活性，具有治疗pd-1/pd-l1信号通路的相关疾病的潜力。