一种靶向线粒体核糖核酸酶P的多肽及应用

(一)本发明涉及生物医药，特别涉及用于靶向线粒体能量代谢以实现肿瘤治疗的pmhr多肽药物。

背景技术：

0、(二)背景技术

1、根据中国肿瘤登记年报测算，全国每年新发癌症病例数约406.4万例，整体癌症粗发病率仍持续上升，反映我国癌症实际负担沉重。经过努力，我国癌症5年生存率从2015年的40.5％上升到2022年的43.7％，如期实现了健康中国行动的阶段性目标，但是与发达国家还有很大差距，其主要原因是我国癌谱和发达国家癌谱存在差异，高发预后较差的消化系统肿瘤如肝癌、胃癌和食管癌等。癌症的治疗方法，除了传统的手术切除，放、化疗外，还包括免疫疗法及靶向治疗。靶向治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法，相较于一般的干扰所有持续分裂细胞的传统化疗法，其作用更特异，对正常细胞毒性更小。目前已有大量靶向药物应用于临床，如靶向egfr信号通路的奥希替尼、贝伐单抗，靶向her-2的曲妥珠、t-dm1，以及靶向ras信号通路的西妥昔等。这些药物被广泛应用于肺癌、结直肠癌、肝癌等多种癌症的临床一、二线治疗，取得了显著的成功。但癌症靶向治疗药物的开发仍然具有挑战性，失败率较高。由于患者本身基因突变导致的天然耐药以及旁路激活等原因导致的获得性耐药也进一步限制了靶向治疗的疗效。因此，发现更多癌症治疗的潜在靶点，对肿瘤靶向药物的开发至关重要。

2、线粒体核糖核酸酶p(mtrnase p)是线粒体基质中的三元蛋白复合体，可剪切线粒体前体rna，在线粒体rna加工过程中发挥重要作用。由于所有mt-mrna都编码呼吸链复合物的亚基，因此mtrnase p的功能障碍会导致线粒体rna成熟和翻译过程受阻，并可能进一步导致多种氧化磷酸化(oxphos)缺陷。而线粒体oxphos途径则在肝癌中发挥重要作用，肝癌细胞可上调oxphos以产生atp和ros，促进肿瘤生长、耐药性和转移；因此靶向线粒体功能是肝癌治疗的重要策略之一。

3、微肽作为生物学与临床医学的新兴研究对象，已被证实，在能量代谢、信号转导等多种细胞生命活动中扮演重要角色，在细胞稳态调控中发挥重要生物学功能。然而作为新型生物功能分子，微肽在肿瘤调控中的功能尚未被充分揭示，其在肿瘤治疗领域中的应用也有待发掘。因此，鉴定新型内源微肽及其功能性序列，开发微肽类药物，将为肿瘤治疗提供新视角、新策略。

技术实现思路

0、(三)
技术实现要素：

1、本发明目的是提供一种靶向线粒体核糖核酸酶p的多肽及其应用，本发明基于人内源表达微肽ac027045.3(chr17:9808841_9809020_180)与mtrnase p亚基hsd17b10互作结构域的多肽pmhr，能够通过抑制肿瘤细胞线粒体能量代谢抑制肿瘤增殖，进而用于肿瘤靶向治疗。

2、本发明采用的技术方案是：

3、本发明提供一种靶向线粒体核糖核酸酶p的多肽，所述多肽包括下列一种或几种：

4、(a)、氨基酸序列为leprrmalvsirtisrtspp(seq id no.1)所示的多肽；

5、(b)、与(a)中所示的氨基酸序列具有90％以上同一性的多肽；

6、(c)、包含(a)中所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸的取代、缺失、插入中一种或多种的氨基酸序列的多肽；

7、(d)、包含如(a)中所示氨基酸序列经乙酰化、磷酸化、糖基化、琥珀酰化、泛素化修饰中一种或多种的氨基酸序列的多肽。

8、优选的，所述多肽氨基酸序列为leprrmalvsirtisrtspp所示。

9、本发明还提供一种所述多肽在制备抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤选自：肺癌(如非小细胞肺癌)、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肠癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌。

10、优选的，所述药物的制剂形式包括：溶液剂、乳剂、悬浮剂。

11、本发明所述抑制剂或包含所述抑制剂的药物，可与本领域中已知化疗或靶向药物联用。所述联用包括：同时、依序、分开或单独给予本发明的物质或产品以及其他已知药物或疗法。

12、与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：本发明基于内源性天然微肽ac027045.3结合抑制mtrnase p的原理，根据ac027045.3结合功能域的氨基酸序列设计的新型多肽，该多肽以天然多肽序列为基础设计，模拟内源生理调节途径发挥作用。相比于天然微肽，该新型多肽序列较短，利于化学合成。基于增殖活跃的肿瘤细胞对能量的高度依赖，本发明以mtrnase p为肿瘤治疗新靶点，设计靶向肽从而抑制线粒体氧化磷酸化进程，发挥抑癌作用。

技术特征：

1.一种靶向线粒体核糖核酸酶p的多肽，其特征在于，所述多肽包括下列一种或几种：

2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽氨基酸序列为leprrmalvsirtisrtspp所示。

3.一种权利要求1所述多肽在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肠癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式包括：溶液剂、乳剂、悬浮剂。

技术总结
本发明公开了一种靶向线粒体核糖核酸酶P的多肽及在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明基于内源性天然微肽AC027045.3结合抑制mtRnase P的原理，根据AC027045.3结合功能域的氨基酸序列设计的新型多肽，该多肽以天然多肽序列为基础设计，模拟内源生理调节途径发挥作用。相比于天然微肽，该新型多肽序列较短，利于化学合成。基于增殖活跃的肿瘤细胞对能量的高度依赖，本发明以mtRnase P为肿瘤治疗新靶点，设计靶向肽从而抑制线粒体氧化磷酸化进程，发挥抑癌作用。

技术研发人员：林爱福,诸林瑜,刘方舟,石成瑜,苏心婉
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10