双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体及其制备方法和亚磷酰胺与流程

本发明涉及化学合成，尤其涉及双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体及其制备方法和亚磷酰胺。

背景技术：

1、肽核酸(pna)是一类是一种全新的dna类似物，pna可以通过watson-crick碱基配对的形式识别并结合dna或rna序列，形成稳定的双螺旋结构。肽核酸亚磷酰胺单体是合成肽核酸的一种基础。目前肽核酸亚磷酰胺单体的合成收率低、能耗高、操作复杂。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决相关技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供一种双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，该制备方法收率高、能耗低，操作简单，适合放大至百克级至公斤级。

2、在本发明的一个方面，本发明提供了一种双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

3、s1、将溶于甲胺溶液，在室温条件下进行第一反应，得到；其中，r1为甲氧基、乙氧基或苯基中的一种；

4、s2、将溶于二恶烷的酸溶液中，在室温条件下进行第二反应，得到；

5、s3、在吡啶溶剂中，在dmap作用下，使与dmtr-cl进行第三反应，得到；

6、s4、在二氯甲烷溶剂中，在1-h四氮唑和n-甲基咪唑存在的条件下，使与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦发生第四反应，得到。

7、进一步地，所述第一反应的时间为12~16h；

8、所述与甲胺的摩尔比为1：（2.5~6.5）。

9、进一步地，与酸溶液的用量比为1:3~1:10，酸溶液浓度为0.5~5n；

10、将所述第二反应得到的产物用1,4-二氧六环重结晶，得到所述。

11、进一步地，步骤s3包括：

12、将溶于吡啶中后与dmap混合，得到第一混合体系，将所述第一混合体系降温至-5~5℃，后将dmtr-cl与吡啶的混合溶液滴加至所述第一混合体系中，滴加完毕恢复所述第一混合体系的温度至室温进行所述第三反应；

13、将所述第三反应得到的产物用甲基叔丁基醚重结晶得到。

14、进一步地，、dmap与dmtr-cl的摩尔比为1：（0.05~0.5）：（0.8~2.5）；

15、所述第三反应的时间为12~16h。

16、进一步地，步骤s4包括以下步骤：

17、将溶于干燥的dcm中，在惰性气体保护下添加1-h四氮唑和n-甲基咪唑得到第二混合体系，将第二混合体系降温至-5~5℃；

18、在所述第二混合体系中滴加dcm和双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的混合物，滴加完毕后恢复所述第二混合体系的温度至室温进行所述第四反应，将所述第四反应得到的产物用正庚烷重结晶得到。

19、进一步地，、1-h四氮唑和n-甲基咪唑的摩尔比为1：（0.2~1.5）：（0.4~1.5）；

20、与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的摩尔比为1：（0.8~2.0）；

21、所述第四反应的时间为1~3h。

22、进一步地，是通过以下方法制备得到的：

23、在氮气保护下，将溶于甲苯后加入原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和苯甲醛二甲缩醛中的至少一种，在100~120℃温度下回流12~16h，得到所述。

24、在本发明的另一方面，本发明提供了一种利用前面所述的制备方法制备得到的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体。

25、在本发明的另一方面，本发明提供了一种亚磷酰胺，所述亚磷酰胺是利用前面所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体制备得到的。

26、本发明实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果之一：

27、本发明中，步骤s1中胺酯交换条件明显改善，在常温下进行第一反应即可得到高纯胺酯交换产物，降低了纯化难度和反应能耗；步骤s2中脱保护基采用反应条件，在常温下即可进行，且反应活性较高，保护基基本可以完全脱离，避免了中间态杂质和脱羧副产产物对纯化和下阶段反应的影响从而使下一步反应收率较高。本发明通过对反应原料以及反应条件的选择，使得本发明的制备方法收率高、能耗低，操作简单，适合放大至百克级至公斤级。

28、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.一种双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，所述第一反应的时间为12~16h；

3.根据权利要求1所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，与酸溶液的用量比为1:3~1:10，酸溶液浓度为0.5~5n；

4.根据权利要求1所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，步骤s3包括：

5.根据权利要求4所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，、dmap与dmtr-cl的摩尔比为1：（0.05~0.5）：（0.8~2.5）；

6.根据权利要求1所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，步骤s4包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，、1-h四氮唑和n-甲基咪唑的摩尔比为1：（0.2~1.5）：（0.4~1.5）；

8.根据权利要求1所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体的制备方法，其特征在于，是通过以下方法制备得到的：

9.一种利用权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体。

10.一种亚磷酰胺，其特征在于，所述亚磷酰胺是利用权利要求9所述的双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体制备得到的。

技术总结
本发明涉及化学制备技术领域，尤其涉及双羟甲基丙二酸二甲胺亚磷酰胺单体及其制备方法和亚磷酰胺。制备方法包括以下步骤：S1、制备N,N‑二甲基,2‑R1‑[1.3]二恶烷‑5,5‑二甲酰胺；S2、制备2,2‑二(羟甲基)‑N1,N3‑二甲酰胺；S3、制备2‑((二(4‑甲氧基苯基)(苯基)(甲氧基)(甲基)‑2‑二(羟甲基)‑N1,N3‑二甲酰胺；S4、在二氯甲烷溶剂中，在1‑H四氮唑和N‑甲基咪唑存在的条件下，使2‑((二(4‑甲氧基苯基)(苯基)(甲氧基)(甲基)‑2‑二(羟甲基)‑N1,N3‑二甲酰胺与双(二异丙基氨基)(2‑氰基乙氧基)膦发生第四反应，得到固体化学磷酸化试剂II。该制备方法收率高、能耗低，操作简单，适合放大至百克级至公斤级。

技术研发人员：李静简,周金玉,刘群,张蓝,宋艳民
受保护的技术使用者：天津全和诚科技有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21