本发明属于多糖类衍生物，具体涉及一种基于碳酸二甲酯和磷酸三甲酯制备甲基-β-环糊精的方法。
背景技术：
1、环糊精的分子结构中含有多个互为椅式构象的d-吡喃型葡萄糖单元，d-吡喃型葡萄糖单元间通过α-1,4-糖苷键相结合，构成一个截顶的空腔圆锥体，位于腔体宽口端的第2位碳连接的羟基为仲羟基（以下简称为c2-oh），位于腔体窄口端的第6位碳连接的羟基为伯羟基（以下简称为c6-oh）。
2、β-环糊精又称环麦芽七糖、环七糊精，简称β-cd，是由淀粉经微生物酶作用后提取制成的，分子结构中包含7个d-吡喃型葡萄糖单元。β-环糊精可以包络各种化合物分子，增加被包络物对光热、氧的稳定性，改变被包络物质的理化性质。
3、β-环糊精的甲基化改性主要是包括c2-oh的甲基化（甲基取代度3-7）以及c2-oh和c6-oh的甲基化（甲基取代度10-14），通常以水或n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，在碱性条件下，β-环糊精与甲基化试剂进行反应，将所需量的c2-oh及c6-oh的氢取代为甲基，改性产物的常温水溶性都大幅提高。甲基取代度为10-14的甲基-β-环糊精的应用日渐增多。
4、中国专利cn112062877a公开一种甲基化-β-环糊精及其制备、表征方法和应用，甲基化-β-环糊精的制备方法包括：步骤1、将bcd加入到盛有氢氧化钠水溶液的容器中，获得混合液；步骤2、向容器中加入甲基化试剂，反应，加入氨水淬灭反应；步骤3、调节ph，加入有机溶剂萃取、干燥；步骤4、脱溶，析晶，获得平均取代度11.4～12.6的甲基化-β-环糊精。
5、中国专利cn109796544a公开一种2，6-二-o-甲基-β-环状糊精的工业制备方法及其检验方法，包括以下步骤：s1：将β-环状糊精于投料前烘干，至失水率3％～20％；s2：低温条件下，将无水氧化钡、氢氧化钡和n ,n-二甲基甲酰胺混合后充分搅拌；之后加入所述烘干后的β-环状糊精并搅拌，然后滴加硫酸甲酯并搅拌，全部滴加完成后继续搅拌第一预设时间；s3：关闭所述s2中的低温系统并持续搅拌升温至20～30℃，保持温度继续反应20～60h；s4：将所述s3得到的产物采用三氯甲烷萃取，之后加入饱和碳酸氢钠溶液中和；s5：将所述中和后的产物依次进行盐洗和水洗，之后抽滤并收集滤液；s6：将所述滤液进行脱水处理，之后蒸馏浓缩，至滤液浓缩至粘稠状；s7：将浓缩液烘干，以去除溶剂得到粗产品；之后将所述粗产品重结晶，得到目标产物2，6-二-o-甲基-β-环状糊精。
6、李清霞等（化学世界，2010，09，555-558）提供一种高取代度甲基化-β-环糊精的合成方法：取β-环糊精2g(1.8mmol)溶于40ml的dmf中搅拌至澄清，加入带有回流冷凝管和搅拌的三口烧瓶中，加入2g无水碳酸钠，再滴加12ml(140mmol)碳酸二甲酯与20ml dmf的混合液，电磁搅拌，通过油浴加热控制温度50-110℃反应32h，反应过程用tlc（层析）监测反应情况，反应用氮气保护。反应结束后，离心分离出催化剂，减压蒸馏出溶剂dmf和未反应的碳酸二甲酯，得到粉末，再加入100ml无水乙醚，电磁搅拌8h，过滤除去无水乙醚，得白色粉末状产品。考察了不同反应温度条件下产品的甲基取代度情况，从其图2可看出，甲基取代度随反应温度的提高而提高，52℃反应时产品的甲基取代度为10，87℃反应时产品的甲基取代度为14。
7、甘永江等（高校化学工程学报，2009，06，1075-1079）提供一种甲基化-β-环糊精的合成工艺：量取dmf60ml加入带有回流冷凝管的三口烧瓶中，加入β-环糊精5g(4.4mmol)搅拌至澄清，加入1～8.6g无水碳酸钾，水浴控制温度0～85℃，再滴加2.5～10ml(29.5～117mmol)碳酸二甲酯，电磁搅拌，反应2～24h，用tlc监测反应情况。反应结束后，离心分离除去催化剂，减压蒸馏出溶剂dmf和未反应的碳酸二甲酯，压力控制在绝对压力为150～260pa，温度控制在60～80℃，浓缩至近干，加入100ml丙酮，快速搅拌，使产品均匀地分散在丙酮中，过滤除去丙酮，粉末用无水乙醚浸泡2～24h，浸泡1～3次后过滤即得白色粉末状产品，产品保存在干燥器中。主要结论是：在无水碳酸钾催化下，碳酸二甲酯与β-环糊精反应合成了甲基化-β-环糊精；在反应时间为24h、β-环糊精和碳酸二甲酯摩尔比为1:28、反应温度85℃、β-环糊精和催化剂摩尔比为1:14的反应条件下，产品的平均取代度达到14.2。
8、在制备甲基取代度为10-14的甲基-β-环糊精时，上述现有技术存在的主要问题包括：
9、（1）所用甲基化试剂硫酸二甲酯及溶剂氯仿都具有很高的毒性，采用了多种有机溶剂会导致溶剂的循环利用较为复杂。
10、（2）甲基化反应过程的控制较为复杂且重复性一般。cn112062877a中还要加入较多氨水淬灭反应；cn109796544a中步骤s2的反应料液固含量高、较粘稠，即便多加溶剂，甲基化过程受反应器搅拌强度的影响较大，因而较难放大生产。
11、（3）甲基化试剂的甲基利用率较低，很难达到60%以上，一部分甲基生成了甲醇，一部分甲基未反应，有的方法中还发生了部分c-oh的甲氧羰基化反应。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种基于碳酸二甲酯和磷酸三甲酯制备甲基-β-环糊精的方法，反应过程易于控制、副反应少、重复性好，工艺放大便利、可靠，甲基利用率高。
2、本发明所述的基于碳酸二甲酯和磷酸三甲酯制备甲基-β-环糊精的方法，包括如下步骤：
3、（1）在回流及隔绝空气的条件下，脱水β-环糊精、氢氧化钠的甲醇溶液、氧化钙和氢氧化钙搅拌混合，得到预反应液；
4、（2）将碳酸二甲酯持续加入预反应液中反应，碳酸二甲酯加入完毕后继续反应，得到一次甲基化反应液；
5、（3）将磷酸三甲酯持续加入一次甲基化反应液中反应，磷酸三甲酯加入完毕后继续反应，得到二次甲基化反应液；
6、（4）二次甲基化反应液过滤，得到滤液和滤饼；滤饼用甲醇洗涤得到洗出液，洗出液和滤液合并后通氯化氢中和，减压蒸馏得到固体蒸余物；固体蒸余物加水溶解，除杂处理，得到甲基-β-环糊精的水溶液；
7、（5）甲基-β-环糊精的水溶液减压浓缩，干燥，得到甲基-β-环糊精。
8、步骤（1）中所述的回流温度为0-6℃。
9、步骤（1）中所述的搅拌时间为12-20h。
10、步骤（1）中所述的脱水β-环糊精与氢氧化钠的甲醇溶液的质量比为1:4.9-6。
11、步骤（1）中所述的脱水β-环糊精、氢氧化钠的甲醇溶液中的氢氧化钠、氧化钙和氢氧化钙的摩尔比为1: (1-1.2): (15-18):(1.5-2)。
12、步骤（1）中所述的氧化钙是由碳酸钙在950-1000℃焙烧分解得到。
13、步骤（1）中所述的氢氧化钙是由氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下水合处理得到。
14、步骤（2）中所述的碳酸二甲酯与步骤（1）中脱水β-环糊精的摩尔比为3-3.6:1。
15、步骤（2）中所述的持续加入时间为15-20h。
16、步骤（2）中所述的反应温度为55-65℃。
17、步骤（2）中所述的继续反应时间为6-8h。
18、步骤（3）中所述的磷酸三甲酯与步骤（1）中脱水β-环糊精的摩尔比为1.3-2.4:1。
19、步骤（3）中所述的持续加入时间为16-30h。
20、步骤（3）中所述的反应温度为52-60℃。
21、步骤（3）中所述的继续反应时间为6-10h。
22、步骤（4）中所述的甲醇的温度为50-60℃，甲醇的加入量为滤饼体积的2-4倍。
23、步骤（4）中所述的中和至ph为6.4-6.6；减压蒸馏的条件是绝对压力40kpa以下，料温45-60℃，冷凝温度35℃以下。
24、步骤（4）中所述的水的加入量为固体蒸余物质量的4-6倍；溶解温度为55-65℃，溶解时间为1-3h。
25、步骤（4）中所述的除杂处理为离子交换处理或纳米膜透析处理中的一种或两种。
26、步骤（5）中所述的减压浓缩温度为60-65℃，干燥温度为65-70℃。
27、本发明制备的甲基-β-环糊精的平均取代度为10-14。
28、本发明研究发现β-环糊精不脱水或脱水程度不够时，对步骤（2）中碳酸二甲酯与β-环糊精的反应影响较大，甲基化反应效果不好；然而β-环糊精商品中常含有部分水分，因此，β-环糊精投料前应充分脱水，将β-环糊精中的水分降低到如0.9wt.%以下，以免消耗过多的氧化钙，进而影响甲基化反应的进程和效果。
29、步骤（1）的预反应液中基本上是一个β-环糊精分子配一个氢氧化钠分子，且甲基化反应过程中氢氧化钠基本不消耗，能够保证稳定的碱催化反应条件；较大的氧化钙加入量使甲基化反应在无水条件下进行。以甲醇作为反应介质与氢氧化钠、氧化钙不发生变质反应，易循环利用。
30、步骤（2）中的甲基化反应效果受氧化钙活性高低的影响并不大，因此，采用由碳酸钙在950-1000℃焙烧分解得到的氧化钙粉料即可（这种氧化钙只具有中等水平的活性）；步骤（1）中的氢氧化钙可由所述氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下充分水合处理得到。这一点与只用氧化钙作碱性催化剂（不用氢氧化钠）时的情况不同，如很多情形需要采用由氢氧化钙或硝酸钙在650℃左右焙烧分解所得活性特别高的氧化钙作碱性催化剂，才能实现甲基化反应，但很难达到90%以上的甲基利用率。
31、步骤（2）中的甲基化反应主要是c2-oh与碳酸二甲酯反应生成c2-o-ch3，步骤（3）中的甲基化反应主要是c6-oh及剩余c2-oh与磷酸三甲酯反应生成c6-o-ch3及c2-o-ch3，反应结束后体系中存在氢氧化钠、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙和磷酸钙。氧化钙的作用是脱除反应体系中已有的和新生成的水分，形成无水的反应条件。碳酸钙及磷酸钙的来源是氧化钙和氢氧化钙。反应中生成的中间物质碳酸钠及磷酸钠分别与氢氧化钙直接反应生成了碳酸钙及磷酸钙，因而预反应液中需要一定量的氢氧化钙；随着反应的进行和甲基化量的逐渐提高，反应液中氢氧化钙的量也逐渐提高，在一定程度上防止了甲基化反应速率的降低。
32、步骤（2）中的碳酸二甲酯及步骤（3）中的磷酸三甲酯都是长时间慢慢加入反应体系中，加入后即很快反应，基本保持了较低浓度。因而单个β-环糊精分子内的甲基化进程可认为是在一个氢氧化钠分子的作用下先甲基化第一个c2-oh，氢氧化钠分子释出与第二个c2-oh结合并进一步捕获到源自碳酸二甲酯的一个甲基时完成第二个c2-oh的甲基化，c2-oh的甲基化基本结束后再进行c6-oh的甲基化，该进程持续到反应体系中不再加入磷酸三甲酯后的反应结束；该甲基化反应过程平稳有序，使β-环糊精分子间的甲基化进程具有较高的同步性，这一点会使甲基取代的分布较窄或离散性较低，同时获得95%以上的甲基利用率。
33、步骤（2）及步骤（3）中先后采用碳酸二甲酯及磷酸三甲酯作甲基化试剂可以在甲基利用率处在较高水平的基础上降低原料成本。为了制备平均取代度为10-14的甲基-β-环糊精，单纯采用磷酸三甲酯作甲基化试剂时甲基利用率较低，而本发明采用碳酸二甲酯与磷酸三甲酯的组合使得甲基利用率高达95%以上；另外，由于碳酸二甲酯的价格远低于磷酸三甲酯的价格，所以本发明采用碳酸二甲酯与磷酸三甲酯的组合相对于单纯采用磷酸三甲酯成本大大降低。如果单纯采用碳酸二甲酯作甲基化试剂的话，虽然在步骤（2）的β-环糊精c2-oh的甲基化反应过程中碳酸二甲酯可以表现出较好的反应活性，甲基化利用率较高；但碳酸二甲酯用于步骤（3）的β-环糊精c2-oh基本完成甲基化后的c6-oh甲基化反应过程时，其反应活性及甲基化利用率都较低，重复性也较差。
34、一次甲基化反应液及二次甲基化反应液中所含甲基-β-环糊精为全部溶解的状态，反应液流动性好，保证了所加甲基化试剂的溶混和反应效果，且甲基化试剂的溶混和反应效果受反应釜的容积及搅拌能力的影响很小，易放大生产。
35、步骤（4）中洗出液和滤液合并后的混合液主要含氢氧化钠、甲基-β-环糊精和甲醇，通氯化氢气流将所含氢氧化钠中和，再减压蒸馏出所含甲醇，可避免减压蒸馏后期高浓度氢氧化钠对甲基-β-环糊精的分解作用；氯化氢气流与氢氧化钠中和反应的生成水量较小，减压蒸馏出的甲醇基本不含水，可直接返用于步骤（1）中氢氧化钠的甲醇溶液的配制，生成的氯化钠盐也容易在甲基-β-环糊精水溶液的除杂过程中分离去除。甲醇洗涤后的滤饼主要含氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙和磷酸钙，收集后可经减压蒸馏（绝对压力40kpa以下，料温45-60℃，冷凝温度35℃以下）回收甲醇，真空干燥后用作酸性土壤的肥料。
36、步骤（4）中能够通过过滤及洗涤分离数量较大的固态物（剩余氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙和磷酸钙），得到基本只含氢氧化钠和甲基-β-环糊精的甲醇溶液。
37、步骤（4）中的除杂处理无需采用活性炭吸附等处理方式即可得到无色、清澈、透明的甲基-β-环糊精水溶液，所含杂质离子及小分子含量降低到规定范围内；当所得甲基-β-环糊精水溶液的浓度为10-20wt.%时，溶液的常温电导率都低于10μs/cm。
38、本发明的有益效果如下：
39、（1）碳酸二甲酯及磷酸三甲酯的总甲基利用率高达到95%以上，副反应少，水解率低，生成碳酸钙及磷酸钙而基本不产生甲基碳酸钙、甲基碳酸钠、甲基磷酸钙及甲基磷酸钠等杂质。
40、（2）碳酸二甲酯基本无毒，磷酸三甲酯的毒性远低于硫酸二甲酯；碳酸二甲酯相对于磷酸三甲酯价格低廉，碳酸二甲酯与磷酸三甲酯组合使用时可以降低产品的生产成本。
41、（3）甲基化反应过程易于控制、重复性好，工艺放大较为便利、可靠。