本发明属于医药合成，具体涉及一种己酮可可碱的制备方法。
背景技术：
1、己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取可可碱，再引入己酮基得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒，微臭、微苦，在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。英文名称pentoxifylline,中文化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，cas号6493-05-6，化学结构式如下式i所示：
2、
3、己酮可可碱是一种与茶碱和咖啡因结构相关的甲基黄嘌呤衍生物，可抑制磷酸二酯酶并影响血液流变学。通过增加红细胞和白细胞的灵活性来改善血液流动,还可以抑制血小板聚集。己酮可可碱由us pharm holdings申请，于1984年8月30号以商品名trental在美国批准上市。本品用于治疗外周血管疾病和治疗脑血管功能不全，镰状细胞病和糖尿病性神经病。除了红细胞活性外，己酮可可碱还通过降低血浆纤维蛋白原浓度和增加纤维蛋白溶解活性来降低血液粘度。它也是一种非选择性腺苷受体拮抗剂ck020089。
4、现有技术通常通过制备甲磺酸酯中间体，来与可可碱反应制得己酮可可碱，但是甲磺酸酯中间体为致癌物质，在合成时对其用量应有严格的限制，且对合成过程中现场操作人员的身体健康危害较大。例如：
5、申请号为202311608562.x的专利申请中公开了一种己酮可可碱制备方法，以可可豆为原料提取可可碱粗品，经过精制纯化后得到纯度较高的可可碱，将其与精制后纯度较高的自制溴己酮经过合成反应后制得己酮可可碱。
6、申请号为202111625395.0的专利申请中公开了一种己酮可可碱的合成方法，括步骤一：合成中间体ⅰ：将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾、1～2份乙酰乙酸乙酯再加入0.5～1.5份和1,3-溴氯丙烷进行升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体ⅰ；步骤二：合成中间体ⅱ将0.5～1.5份中间体ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，低温条件下滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体ⅱ；步骤三：合成己酮可可碱，将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠溶液中，滴加0.5～1.5份中间体ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到己酮可可碱。
7、以上两种技术中，一方面对合成己酮可可碱的原料进行精制，一方面改进提纯方法，达到提高己酮可可碱的纯度的目的，而并没有关注如何提高己酮可可碱的收率，并且整个方法步骤多且复杂，提高了制备成本。
8、而采用常用方法合成己酮可可碱，反应物6-溴己酮大部分在反应体系中降解，导致反应收率低，纯度较差。因此，提供一种能够提高己酮可可碱收率的、并且相对简单的制备方法，是目前所需的。
9、有鉴于此特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的是针对上述现有技术中的问题之一，提供一种己酮可可碱的制备方法，采用特定的溶剂和缚酸剂组合，有利于反应的进行，能够提高己酮可可碱的粗品收率，并且操作步骤简单，易于控制，适于大规模生产。
2、本发明提供一种己酮可可碱的制备方法，制备方法包括：
3、将6-溴己酮、可可碱、缚酸剂和溶剂混合，进行反应，收集固体产物得到己酮可可碱；
4、所述缚酸剂选自含钾的强碱弱酸盐、含钠的强碱弱酸盐、三乙胺中的至少一种；
5、所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
6、脱卤反应生成的卤化氢对催化剂有抑制作用，在酸性条件下不利于反应向正方向进行。而加入的缚酸剂与卤化氢成盐，有利于反应的进行。一般情况下加缚酸剂(如氢氧化钠等)都能除去有机卤化物中的卤化氢，可以加快脱卤。
7、在己酮可可碱的制备方法中，以6-溴己酮、可可碱为原料，一般加入氢氧化钠作为缚酸剂，甲醇等作为溶剂进行反应。针对目前己酮可可碱的合成现状，本发明提供一种高收率的己酮可可碱的合成方法，即以6-溴己酮和可可碱为原料，n,n-二甲基甲酰胺/乙腈/四氢呋喃/二氯甲烷等为溶剂，碳酸钠/碳酸氢钠/碳酸钾/三乙胺等作碱，在一定温度下反应，最终得到己酮可可碱。
8、发明人在试验中意外发现，以含钾或钠的强碱弱酸盐、三乙胺作为缚酸剂，以n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷作为溶剂，能够提高己酮可可碱粗品的收率。其中，以碳酸钾为缚酸剂，以n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂时，提高己酮可可碱粗品的收率的效果最佳。
9、进一步的方案，所述含钾的强碱弱酸盐选自碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
10、优选的，所述含钾的强碱弱酸盐为碳酸钾。
11、进一步的方案，所述含钠的强碱弱酸盐选自碳酸钠，碳酸氢钠中的一种；
12、优选的，所述含钠的强碱弱酸盐为碳酸钠。
13、进一步的方案，控制碳酸钾或碳酸钠的目数为50-500目；
14、优选的，碳酸钾或碳酸钠的目数为200-400目。
15、发明人发现，控制控制碳酸钾或碳酸钠的目数为50-500目，优选200-400时，能够使反应进行完全，原料转化率在90％以上。而当碳酸钾或碳酸钠的目数过大时会有杂质增长的趋势，当目数过小时反应不彻底，转化率明显降低。
16、进一步的方案，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种；
17、优选的，所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
18、进一步的方案，所述缚酸剂的用量与可可碱摩尔比为1:1-3:1；
19、优选的，缚酸剂的用量与可可碱摩尔比为2.5当量。
20、进一步的方案，所述溶剂的用量为可可碱1-15倍体积，
21、优选的，所述溶剂的用量为可可碱的5～10倍体积。
22、进一步的方案，进行反应时，控制反应温度为30-160℃，反应时长为3-8h；
23、优选的，反应温度为60-90℃；
24、优选的，反应时长为4-7h。
25、作为一种实施方式，反应完成后降温至室温，经萃取、洗涤、浓缩、干燥后得到固体产物己酮可可碱；
26、优选的，萃取时加入体积比为1:1的二氯甲烷和水，搅拌，分液，分出下层有机相，然后加入水进行洗涤。
27、作为另一种实施方式，反应完成后降温至室温析出固体或者将体系浓缩，得到固体产物为己酮可可碱。
28、本发明的有益效果为：
29、1、本发明提供的己酮可可碱的制备方法，采用特定的溶剂和缚酸剂组合，有利于反应的进行，能够提高己酮可可碱的粗品收率。本发明中，己酮可可碱的粗品收率可达85％以上，并且纯度可到98.5％以上，具有重要的经济意义。
30、本发明中发现，采用碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂，采用n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂时，两者组合使用时效果最优，能够显著提高己酮可可碱的粗品收率。
31、2、本发明中控制缚酸剂的目数，有利于提高转化率。当控制碳酸钾或碳酸钠的目数为50-500目，优选200-400时，能够使反应进行完全，原料转化率在80％以上。而当碳酸钾或碳酸钠的目数过大时会有杂质增长的趋势，当目数过小时反应不彻底，转化率明显降低。
32、3、本发明提供的己酮可可碱的制备方法，操作步骤简单，易于控制，在现有的生产设备上不需要额外添加其他设备，可适于大规模生产。