本发明属于医药。特别涉及通式(i)所示的2-芳基苯并咪唑类化合物及其药物组合物，其制备方法，以化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备预防或治疗fbpase靶点相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
1、ii型糖尿病(t2dm)是一种以血糖水平升高为特征的慢性衰弱性代谢紊乱性疾病。胰岛素敏感性受损、胰岛素相对不足和内源性葡萄糖生成(egp)增加是导致血糖水平升高的部分原因。长期高血糖还伴有各种微血管和大血管并发症，如视网膜病变和白内障、肾病、神经病变和心血管疾病，上述并发症被认为是糖尿病患者死亡的主要因素之一。根据国际糖尿病联盟(idf)最新发布的2022年糖尿病地图报告显示，全球范围内已有5.37亿成年人罹患糖尿病，而ii型糖尿病在全球范围内仍以惊人的速度增长，已经成为周围神经病变、外周动脉疾病等多项并发症以及covid-19严重症状的重要直接因素。据估计，糖尿病成年人的数量将在2030年达到6.43亿，在2045年达到7.83亿，成为低、中等收入国家的主要潜在性疾病。
2、现有的降糖药物一般通过避免外周血胰岛素抵抗和增加胰岛素分泌降低血糖水平，这些机制与低血糖、体重增加、外周水肿、胃肠道紊乱及空腹高血糖等副作用相关。果糖-1,6-二磷酸酶(fbpase)是糖异生过程中的一种胞质限速酶，具有糖脂同调作用，其作用环节及机制独特，能有效填补降空腹高血糖药物以及一药双功能的市场空白。然而，目前没有一款fbpase抑制剂通过临床试验获批上市，因此开发更加安全、有效的新型fbpase抑制剂仍是治疗t2dm的一个研究热点。
技术实现思路
1、本发明提供了结构新颖2-芳基苯并咪唑类化合物及其制备方法，其药物组合物，所述化合物或药物组合物可以有效治疗与fbpase相关的ii型糖尿病。
2、本发明第一方面提供通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、a为苯基或含有至少1个选自n、o或s原子的5-6元杂芳基；
6、l为-nhso2-或-conhso2-；
7、r1选自h、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c1-c4烷基；
8、所述r1中的取代基独立地选自：f、cl、br、羟基、羧基、-cooch3、乙酰氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷胺基；
9、r2选自一个或多个h、f、cl、br、氨基、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
10、r3选自一个或多个h、f、cl、br、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
11、r4选自一个或多个h、f、cl、br、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基。
12、进一步的，所述的化合物由通式(ii)所示：
13、
14、其中，x为n或ch；
15、l、r1、r2、r3、r4定义同第一方面所示。
16、进一步的，所述的化合物由通式(iii)所示：
17、
18、其中，y为n、o或s；
19、l、r1、r2、r3、r4定义同第一方面所示。
20、进一步的，所述的化合物由通式(iv)所示：
21、
22、其中，x为n或ch；
23、l、r1、r2、r3、r4定义同第一方面所示。
24、进一步的，所述的化合物由通式(v)所示：
25、
26、其中，
27、r1选自h、甲基、乙基、取代或未取代的取代或未取代的r1中所述的取代基选自f、cl、br、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
28、r2选自h、f、cl、br、氨基、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
29、r3选自h、f、cl、br、氰基、甲基、乙基、异丙基；
30、r4选自h、f、cl、br、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
31、进一步的，所述的化合物由通式(vi)所示：
32、
33、其中，
34、r1选自h、甲基、乙基、取代或未取代的取代或未取代的r1中所述的取代基选自f、cl、br、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
35、r2选自h、f、cl、br、氨基、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
36、r3选自h、f、cl、br、氰基、甲基、乙基、异丙基；
37、r4选自h、f、cl、br、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
38、进一步的，所述的化合物由通式(vii)所示：
39、
40、其中，
41、r1选自h、甲基、乙基、取代或未取代的取代或未取代的r1中所述的取代基选自f、cl、br、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
42、r2选自h、f、cl、br、氨基、c1-c3烷基、乙酰基、乙酰氨基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基；
43、r3选自h、f、cl、br、氰基、甲基、乙基、异丙基；
44、r4选自h、f、cl、br、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
45、特别地，本发明化合物或其药学上可接受的盐，其为选自下列化合物：
46、
47、
48、
49、
50、
51、
52、
53、
54、
55、
56、本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
57、(1)
58、
59、i-1与r3取代的硝基芳香甲醛在焦亚硫酸钠条件下，在合适的溶剂(例如：n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺)中，于120～140℃加热反应，制得苯并咪唑芳香硝基化合物，其再在金属(例如：铁粉、锌粉等)存在下，在合适的溶剂(例如：饱和氯化铵溶液与乙醇组成的混合溶剂)中，于50～60℃加热反应，还原制得i-2；
60、i-2在有机碱性条件(例如：吡啶)下，在合适的溶剂(例如：二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或丙酮等)中，与r4取代的苯磺酰氯经缩合反应制得式(i)所示化合物；
61、或(2)
62、
63、i-1与r3取代的甲酰基芳香甲酸甲酯在焦亚硫酸钠条件下，在合适的溶剂(例如：n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺)中，于120～140℃加热反应制得i-3；
64、i-3在无机碱性条件(例如：氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾等)下，在合适的溶剂(由水与四氢呋喃、二氧六环、乙腈或丙酮等组成的混合溶剂)中，于70～80℃加热反应，水解制得i-4；
65、i-4与r4取代的苯磺酰胺在缩合剂(例如：edci、cdi、dcc、hatu或hbtu等)存在下，在碱性条件(例如：三乙胺、二异丙基乙基胺、dmap或dbu等)下，在合适的溶剂(例如：二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈等)中脱水缩合制得式(i)所示化合物；
66、其中，r1、r2、r3、r4、a和l的定义如发明第一方面所述。
67、本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
68、本发明第四方面提供了第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者第三方面所述的药物组合物在制备预防或治疗fbpase靶点相关疾病的药物中的应用，特别是ii型糖尿病及并发症，如空腹高渗高血糖状态、酮症酸中毒、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病皮肤病变、动脉粥样硬化、糖尿病足病、感染。
69、下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
70、本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
71、术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝o)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基(-nh2)芳胺基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(＝o)ra、-orb、-coorb、-so2rb、-nrcrd、-conrcrd、-so2nrcrd、-c(nrcrd)；其中，ra、rb、rc和rd各自独立地为氢、氰基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、氨烷基酰基或烷基酰基。
72、各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。ci-cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如c1-c4烷基指具有1至4个(包含1和4)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基、c3烷基和c4烷基。
73、如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“c1-c4烷基”时，其还可以包括c1-c3烷基、c1-c2烷基、c2-c4烷基、c3-c4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
74、如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
75、如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“3-6元环烷基”时，其还可以包括3-5元环烷基、4-6元环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
76、如本文所述的，术语“杂环基”是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包指单环或稠环基团，在环中，具有4至10个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环基包括，但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、1,3-苯并噁嗪基、噁唑烷基、高哌啶基等。
77、如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，其中杂原子包括氧、硫和氮。例如“5-6元杂芳基”包括5元杂芳基和6元杂芳基。其中5元杂芳基包括，但并不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基(如2-吡唑基)、噻唑基、噁唑基、异恶唑基。6元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。
78、如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子。
79、如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
80、如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
81、如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
82、疾病的“治疗”包括：
83、(1)预防该疾病，即，未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
84、(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
85、(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
86、“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
87、如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式(i)化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
88、本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
89、本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、直肠等。
90、本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
91、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
92、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
93、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
94、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
95、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
96、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。